¿Por qué perdemos la guerra contra el cáncer?  (I)- Historia de la quimioterapia y de la “guerra contra el cáncer”. 1

¿Por qué perdemos la guerra contra el cáncer? (I)- Historia de la quimioterapia y de la “guerra contra el cáncer”.

Este es el primero de un grupo de artículos que formarán parte del capítulo de introducción del libro Cáncer Integral.

Esta serie aborda los problemas en la base de la investigación, inversión y tratamiento del cáncer. Son problemas conceptuales, metodológicos y, por tanto, estructurales, se vienen arrastrando desde hace décadas y pocos son conscientes de ellos.

Un problema de salud pública (o cualquier otro) se enquista debido a que deja de discutirse a nivel CONCEPTUAL, porque el concepto, que la autoridad considera demostrado, se convierte en Verdad Absoluta y cimiento sobre el cual construir las terapias que se aplican en la práctica clínica.

Un concepto asumido como Verdad inatacable es como un camino en cuyas veredas los comerciantes han ido construyendo sus tiendas sin temor, porque consideran que nunca será puesto en duda y, por tanto, que nunca dejará de ser transitado.

Poner en duda el concepto implicaría un órdago a la grande que desarmaría el camino entero y, con él, los negocios asociados. De ahí que cuanto más nos adentremos en el camino más comerciantes se instalen en él, mayor poder acumulen y mayor resistencia opongan a cambiarlo por entero, porque eso implicaría echar abajo sus tenderetes.

O entendemos que el debate debe ser primero conceptual y tanto los “expertos” como sus esbirros (atados todos a su mediocridad) reconsideran la solidez de sus asunciones o esto no tendrá remedio: los mercaderes seguirán empeñados en que el camino no se dinamite de raíz y los resultados terapéuticos seguirán siendo mediocres o inexistentes.

No será posible solucionar un problema si no somos conscientes de que existe o si, una vez detectado, no somos capaces de definirlo con precisión para proponer soluciones efectivas. No busquemos respuestas sin antes asegurarnos de que nos hacemos las preguntas adecuadas.

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En el cáncer, el primer escollo que debe salvarse es que pocos ven que exista un problema. O, mejor dicho, que la mayoría cree que el único problema es que el cáncer es “un poderoso enemigo”, y achacan los resultados a la complejidad de la enfermedad pero no a la defectuosa forma como se han abordado la investigación y la inversión.

Tampoco saben que el tratamiento no ha producido mejoras significativas en 70 años y se creen las consignas de que “estamos progresando”. Consideran que vivimos en el mejor de los mundos posibles y lo que sucede es lo que inevitablemente debe suceder.

Incluso los pocos que sí ven el problema no suelen tener la suficiente amplitud de miras: quienes conocen los fallos metodológicos y de eficiencia en la inversión no ponen en duda el paradigma teórico en que se basa la investigación: el del origen genético del cáncer, fruto de una “inestabilidad” del ADN nuclear.

Y quienes consideran el cáncer como una enfermedad metabólica pierden de vista los problemas metodológicos y de orden práctico y se concentran en proponer soluciones que jamás podrán trasladarse a la clínica sin antes solventar dichas trabas.

Todo lleno de “expertos”, cada uno de los cuales vive aferrado a un centímetro cuadrado de la piel del elefante que estudian, pegados a él, sin elevarse. Todos desconectados de una visión de conjunto imprescindible para proponer soluciones efectivas.

Por definición, “radical” no significa “extremista”, sino que acude a la raíz. Una crítica radical es la que identifica con precisión la raíz de un problema y propone soluciones que sí puedan ser eficaces, aunque impliquen echar abajo un sistema sobredimensionado.

En cáncer no hay forma de obtener auténticas soluciones sin ser radical y para ello hay que ENTENDER primero, de verdad, el problema.

Las críticas que no sean radicales (y que, por tanto, asumen que tanto las bases conceptuales como metodológicas son correctas y sólo se concentran en mejoras cosméticas de eficiencia, no de eficacia) sólo permitirán a quien las haga engordar sus carreras, pero no conseguir que esta deriva llena de estupidez, indolencia y codicia nos siga abocando al holocausto.

Nada me molesta más, sin embargo, que los dedicados a identificar problemas sin proponer soluciones. Pero algunos no tenemos miedo de que nos llamen de todo menos bonitos no sólo por decir que el sistema debe ser DINAMITADO, sino por proponer medidas que nos permitan alcanzar, de una vez, una solución REAL.

No será elegante, no será sencilla, no será inmediata, lidiará con una abrumadora incertidumbre y hará que participen los despreciados por el sistema, pero será una propuesta que YA está funcionando en algunos de esos casos ‘anecdóticos’ con que los nuevos sacerdotes denominan a los apóstatas de su religión: una llena de check-lists, espesas metodologías, mediocre burocracia mental y cerebros forrados de plomo.

Contenidos de esta serie

  • En este primer artículo contaré la historia del tratamiento químico del cáncer y de la “guerra contra el cáncer”, y la influencia que han tenido en él la política, el marketing y la pura serendipia.
  • En el segundo artículo estudiaremos las estadísticas para saber si realmente estamos ganando alguna guerra o sólo estamos “retorciéndole el brazo” a los datos.
  • En el tercero, abordaremos el problema de la manipulación informativa general, endémica y sistémica, que hace creer a la población que no existe el problema.
  • En el cuarto abordaremos los problemas metodológicos, procedimentales y de inversión, desde la ciencia básica a la clínica, para entender las trabas de orden práctico que convierten a “la ciencia” en un asunto profundamente humano.
  • En el quinto iremos a la raíz teórica, estudiando el paradigma del cáncer como enfermedad genética. Demostraremos lo endeble de las pruebas en que se basa y su ineficacia para trasladarse a la clínica.
  • En el sexto comprobaremos si la hipótesis del cáncer como enfermedad metabólica es razonable y, sobre todo, si, independientemente de su origen, podemos usar las particularidades metabólicas de todos los tumores YA iniciados para obtener soluciones terapéuticas.
  • Por último, en el s´ptimo, una vez detectados los problemas y las hipótesis teóricas alternativas, propondremos soluciones. Tanto las ideales, postulando qué deberían hacer los distintos organismos oficiales, como las realistas, justificando la existencia de páginas como ésta, y del libro de Cáncer Integral, y explicando por qué sólo quienes están fuera del sistema (los enfermos) podrán alcanzar soluciones de orden práctico al tomar las riendas de su enfermedad, o esta debacle no tendrá solución.También mostraremos ‘casos anecdóticos’ que están rompiendo radicalmente todas las expectativas gracias a su inteligencia, coraje y determinación. Serán la prueba de concepto.

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Primeros pasos

Paul Ehrlich fue el primero en acuñar, ya en los primeros años del siglo XX, el término “quimioterapia”, que definía su propuesta de usar drogas contra enfermedades infecciosas (artículo).

Fue también el primero en tratar la sífilis empleando compuestos elaborados con arsénico y en probar en el laboratorio agentes alquilantes contra el cáncer, aunque era pesimista acerca de su potencial efectividad práctica.

Ya antes, nada menos que en 1896, Beatson había demostrado los efectos que los estrógenos tenían sobre el tejido mamario neoplásico, que conduciría décadas después a la consideración del estradiol como un carcinógeno.

Profundizaremos más adelante en este hecho, pero dejemos consignado de momento que, aunque en algunos estudios se considera al estradiol como un posible mutágeno débil (estudio), su exceso relativo a otros esteroides conduce a que las neoplasias proliferen y ese es un claro factor metabólico, que sobrepasa cualquier impacto ‘genético’ como factor de carcinogénesis.

Los primeros tratamientos potenciales partían por tanto de fuentes puramente observacionales, experimentales, basadas en cierto azar y sin hipótesis previas.

Aunque, como resaltaremos en otro artículo de esta serie, Hansemann (en 1890) y Bovieri (en 1914) habían observado que el cáncer presentaba aberraciones cromosómicas, sólo el segundo había propuesto que esta aneuplidia era una causa (Hansemann sólo hablaba de correlación), y la hipótesis del cáncer “como enfermedad genética” aún estaba lejos de ser considerada como dogma.

Recordemos este hecho.

La serendipia más influyente de la historia

Para entender la historia del tratamiento químico contra el cáncer hay que enfocarse en la historia del país que salió claramente victorioso de la segunda guerra mundial: Estados Unidos.

Los EEUU no habían sufrido las terribles consecuencias en su territorio de otras potencias y, pese a su esfuerzo militar y sus pérdidas humanas, la inversión tecnológica forzada por la guerra y la modernización en relación a otros países devastados condujeron a que EEUU se posicionase como indiscutible primera potencia mundial.

Su tracción iba a arrastrar al resto de países desarrollados, porque estos aún deberían restañar durante años sus numerosas heridas. Sólo los EEUU tenían capacidad de sobra para invertir en algo que los demás no consideraban perentorio.

La historia del tratamiento del cáncer, al menos en sus inicios, está por tanto ligada a cómo Estados Unidos abordó el problema y ese abordaje mezcla ciencia, política, intereses económicos, populismo y mucha burocracia.

A inicios del siglo XX ya había comenzado a plantearse en el país la necesidad de crear un organismo que coordinase los esfuerzos investigadores contra el cáncer. En 1900 se habían comenzado a usar modelos animales, y en 1912 aparecen los primeros tumores transplantables, pero hasta 1935 no se diseña un programa institucional que facilita la aplicación de modelos murinos de cáncer, para ser estudiados de forma extensa en laboratorio (y hasta 1975 no se abandonó el uso de esos modelos y se desarrolló un panel de xenoinjertos de tumores humanos, transplantables a ratones para hacer pruebas in vivo).

Por fin, en 1937, los esfuerzos cristalizan. Roosevelt funda el NCI (National Cancer Institute) tras firmar un acta aprobada por el congreso de los EEUU (artículo, artículo). Era un intento de coordinar esfuerzos de investigación y distribuir estratégicamente la inversión.

El punto de inflexión (que la mayoría considera positivo y yo considero nefasto) se produjo durante la segunda guerra mundial, y las consecuencias de ese hecho azaroso han significado billones de dólares de beneficio y el establecimiento de un sistema de tratamiento, que perdura hasta nuestros días, basado en unas moléculas baratas, potentes y destructivas.

Se descubrió que el gas mostaza, arma química empleada durante los bombardeos a la población civil, y que ya había demostrado su horrible poder en las trincheras de la primera guerra mundial, podía tratar con cierto éxito linfomas y leucemias, aunque con el efecto secundario de que también se llevaba por delante a las células inmunitarias sanas (artículo).

El descubrimiento se produjo, de nuevo, sin el apoyo teórico de una hipótesis de trabajo, más allá de la simple observación de su capacidad de atacar toda célula en proliferación.

No había una causa explicativa del por qué, tan sólo una descripción evidente del cómo: el cáncer es un proceso que ha perdido capacidad de autocontrol y prolifera sin freno. Se supone que los agentes alquilantes actúan al interferir en la correcta replicación del ADN.

El problema es que también reaccionan con otras moléculas biológicas, como aminoácidos o ARN y no tienen especificidad tumoral. Al no utilizar en realidad ninguna característica particular de las células cancerígenas (ni siquiera su velocidad de replicación, algo que sí usarán los alcaloides que describiremos más adelante), afectan a todo el organismo con la sutileza de un elefante al entrar en una cacharrería (estudio).

Se han sintetizado a lo largo de las décadas diferentes tipos de agentes alquilantes, que han conducido a la comercialización de un buen puñado de drogas, la mayoría de ellas utilizadas aún hoy día: ciclofosfamida, tiotepa, procarbazina, temozolamida, carmustina, lomustina, carboplatino, oxaliplatino, cisplatino, etc.

Todas ellas están basadas, con mayor o menor refinamiento, en el mismo mecanismo sucio e inespecífico. El grueso de la quimioterapia con agentes alquilantes ha sobrevivido hasta nuestros días y procede del gas mostaza.

Fármacos con acción metabólica que siguen usándose hoy en día.

Nuevas drogas descubiertas durante los 40 y 50s del siglo XX deberían haber hecho reconsiderar el origen y la fisiología de las neoplasias o, al menos, la manera de abordar su tratamiento.

Su evidente acción metabólica fue obviada al ser descubiertas, algo lógico al considerar que su obtención se produjo, de nuevo, por medios puramente experimentales, pero no parece que sirviera, más adelante, para reconsiderar el andamiaje teórico y conceptual del cáncer.

En 1948 aparecen los antifolato: drogas que inhibían el ciclo del folato y que fueron los primeros antimetabolitos, es decir, análogos de ciertas moléculas que las células ‘confunden’ con el original pero que no pueden usar eficazmente (como el metotrexato, producido en 1958) y, por tanto, tienen un objetivo claramente metabólico.

En 1957 se encontró un tipo de compuesto que afectaba también a tumores sólidos: el 5-fluorouracilo. Era una fluoropirimidina, otro antimetabolito, que dificultaba la síntesis de pirimidinas y purinas y, por tanto, de los nucleótidos base del ADN. El 5-FU sigue siendo aún hoy día el tratamiento base de carcinomas como el de colon.

Otros antimetabolitos, basados en conceptos similares, son, por ejemplo: capecitabina, gemcitabina, 6-mercaptopurina, nelarabina, etc.

Aparecieron también en 1959 los primeros antibióticos de acción antitumoral, como la Actinomicina D (que apuntaban a dianas metabólicas), y que han servido de base para otras drogas antibióticas basadas en EL MISMO concepto de tratar el cáncer como una infección: doxorubicina, mitoxantrona, mitomicina, bleomicina, etc.

Primeros venenos vegetales

Antes de seguir con este resumen cronológico, adelantémonos por un momento unos años, hasta 1963, en el que se sintetizan unas drogas que provienen de alcaloides vegetales y que son conceptualmente algo diferentes, aunque similares en el fondo a los agentes alquilantes.

La primera droga es la Vincristina, un derivado de un alcaloide descubierto en la planta Vinca rosea, y desarrollada por la empresa Eli Lilly.

Los alcaloides sí actúan sobre la célula en replicación y son específicos, por tanto, del ciclo celular, por lo que utilizan la alta tasa de proliferación tumoral para actuar, aunque también afectan a todo tejido sano que prolifera con cierta rapidez.

Pero ésa es la única característica tumoral que aprovechan terapéuticamente, y no es en absoluto específica de los tumores. Sigue siendo un grupo de fármacos romos, no específicos, que asaltan el cuerpo con la fuerza de un veneno, porque a fin de cuentas eso es lo que son.

Más tarde se usaron otros alcaloides para fabricar nuevos fármacos, todos basados en conceptos similares, que dieron como resultado drogas como vinblastina, vinorelbina, paclitaxel, docetaxel, etopósido, irinotecán, topotecan, etc, la mayoría de los cuales siguen usándose hoy día.

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Tendrían que pasar 30 años para que se alterase conceptualmente el tratamiento del cáncer con nuevos descubrimientos (que detallaremos un poco más adelante), pero lo fundamental es que INCLUSO HOY DÍA el tratamiento de primera línea de buena parte de “los cánceres” sigue basado o bien en drogas creadas hace décadas, o bien en drogas que son sólo ligeras variaciones de estos cuatro grupos de fármacos, creados hace décadas:

  1. Agentes alquilantes
  2. Antibióticos quimioterápicos
  3. Antimetabolitos
  4. Alcaloides

El 2 y el 3 actúan sobre dianas metabólicas, y el 1 y el 4 actúan dificultando la proliferación, pero sin utilizar características que sólo se presenten en los tumores. Todas ellas se han obtenido de forma experimental.

¿Por qué perdemos la guerra contra el cáncer?  (I)- Historia de la quimioterapia y de la “guerra contra el cáncer”. 2

Primeros avances clave en la historia de la quimioterapia contra el cáncer (I). Fuente.

¿Por qué perdemos la guerra contra el cáncer?  (I)- Historia de la quimioterapia y de la “guerra contra el cáncer”. 3

Primeros avances clave en la historia de la quimioterapia contra el cáncer (II). Fuente.

Creación del CCNSC y pistoletazo de salida para el inicio de la Big Pharma.

El descubrimiento de tantos fármacos durante las décadas de los 40 y 50 fue el acicate para que se iniciase el desarrollo de programas oficiales de investigación del cáncer en numerosos centros públicos y privados.

El mayor por aquel entonces era el del instituto Sloan-Kettering, de Nueva York y su tracción atrajo la atención de las compañías farmacéuticas, que entendieron la oportunidad del desarrollo de nuevas quimioterapias basadas en conceptos similares a los ya descubiertos, porque habían demostrado cierta eficacia terapéutica y, sobre todo, amplia eficacia comercial.

En ese ambiente de cierta euforia se crea, en 1955 y dentro del NCI, un organismo clave: el CCNSC (Cancer Chemotherapy National Service Center) (artículo). La quimioterapia parecía prometedora, pero existían aún muchas incógnitas alrededor, y se necesitaba centralizar los esfuerzos para probar los fármacos que iban apareciendo.

La oncología no existía aún como especialidad ni siquiera en los años 60 y durante los años 50 el uso de venenos tan potentes como la quimioterapia estaba mal visto tanto por el estamento médico como por la escasa población que había oído hablar de ella (¡Cómo se ha movido en ese tema la ventana de Overton!)

Como ejemplo de la poca consideración que la quimio y quienes la utilizaban tenían durante esos años: uno de los primeros “quimioterapeutas” (así sigo yo llamando a muchos médicos que ostentan el título de “oncólogo”) fue Paul Calabresi, un profesor de Yale que fue despedido al practicar en humanos con nuevas drogas experimentales, pruebas que se consideraban excesivamente tempranas.

El CCNSC surgía con el propósito de encontrar compuestos, de entre miles de candidatos, que pudieran tener eficacia EXPERIMENTAL y pudieran ser trasladables a la práctica terapéutica. Era una división del NCI que podría describirse como no basada en ciencia básica, sino clínica. Eso incluía colaboración “intramuros”, interna, gracias a sus propias investigaciones, y “extramuros”, gracias a la colaboración de empresas dedicadas a esos fines.

28 drogas nuevas aparecieron entre los 50 y los 60, la mayoría tras pruebas experimentales y sin hipótesis previas, gracias sobre todo al esfuerzo de este organismo.

El CCNSC ha ido construyendo una de las bases de datos de potenciales compuestos más completa del mundo, pero su externalización de ciertos ensayos en drogas propuestas y previamente testadas por ellos ha contribuido a que compañías privadas se beneficien de los estudios previos realizados por una entidad pública, y a que los ciudadanos paguen DOS veces: una con sus impuestos, que van destinados a financiar organismos como el CCNSC, y otra al recibir el tratamiento.

En caso de que la compañía farmacéutica llevase a cabo una aportación esencial o un conocimiento complementario estimable podría ser comprensible que su trabajo fuera recompensado, pero en muchos casos el grueso del trabajo se ha llevado a cabo en el sector público, mientras el privado se llevaba los réditos económicos.

Hay unanimidad en considerar que la creación del CCNSC marcó el inicio del negocio multimillonario de la industria farmacéutica, y que fue esa “colaboración” estado-empresa en Estados Unidos, para intentar curar el cáncer, la que transformó un segmento relativamente modesto de la actividad económica en el gigantesco oligopolio actual.

Ese fue el inicio, además, del proceso de diversificación y popularización de dolencias, con fines puramente comerciales. El período que va desde los años 50 a los 80 marcó el surgimiento de una forma completamente nueva de abordar la medicina, donde una parte de los intervinientes en el aparente proceso de obtención de una cura se beneficia de su cronificación, de la diversificación de enfermedades, de la heterogeneidad y del cálculo de gastos y beneficios antes que de la contabilidad ajustada de las mejoras terapéuticas. También fue el inicio del marketing como herramienta masiva (estudio).

Recordemos que la idoneidad de un inicio determina la eficacia del desarrollo posterior. Al igual que una mariposa que desata una tormenta a miles de kilómetros, un inicio con fallos estratégicos y estructurales determina que los años venideros no hagan sino amplificarlos, enquistarlos y endurecerlos, convirtiéndolos en casi irresolubles.

Volvamos a adelantarnos un poco cronológicamente para describir el caso del Taxol, porque es paradigmático de cómo la industria se ha aprovechado de la situación descrita en este apartado.

El Taxol.

El Taxol es una sustancia compleja que se encontró en el Tejo del pacífico en 1962 y cuya eficacia anticáncer (en modelos preclínicos) fue descubierta en 1964 por una división del NCI estadounidense. Es decir, fue un organismo público quien descubrió su potencial utilidad.

En 1971 se aisló el compuesto gracias a los esfuerzos de los investigadores del Research Triangle Institute, de Carolina del Norte, una institución con fines no lucrativos fundada por académicos e investigadores gubernamentales en 1958.

El NCI que, al igual que la industria farmacéutica, también tiene potencial económico para plantear pruebas clínicas (profundizaremos en ello en otro artículo de esta serie), comenzó los ensayos clínicos en 1984. En 1989 se reportó que arrojaba respuestas en enfermas de cáncer de ovario que no habían respondido a otras quimioterapias.

Entonces, en diciembre de ese mismo año, 1989, el NCI eligió como socio en un acuerdo de cooperación investigadora y de desarrollo con el gigante farmacéutico Bristol-Myers Squibb.

El acuerdo otorgaba a la farmacéutica derechos exclusivos para explotar comercialmente el Taxol y acceso exclusivo a todos los datos generados por el ensayo clínico puesto en marcha por el NCI…

Es decir, repartía las cosas de esta forma: trabajo duro previo exclusivo del organismo público; recolección de ganancias y uso de los datos como le viniera en gana para la empresa privada.

Es cierto que la recolección y asilamiento no eran tarea sencilla (la empresa hizo algo más además que sólo recoger ganancias, faltaría más), pero los beneficios que la farmacéutica obtuvo no eran en absoluto proporcionales al riesgo y trabajo previo invertido (artículo, artículo).

Las ventas de Paclitaxel (resaltemos de nuevo que es un producto NATURAL) alcanzaron los 580 millones de dólares sólo en 1995. Se convirtió en uno de los mayores éxitos comerciales de la historia de la quimioterapia, no sólo por los ingresos netos que proporcionó, sino por la ausencia de riesgo económico e inversión previa aportada por el principal beneficiario de su comercialización.

Los estudios que testean la potencialidad terapéutica de los diferentes taxanos y de formas alternativas de administración que mejoren su eficacia antitumoral con menores efectos secundarios continúan actualmente (artículo).

Primeros resultados prometedores: cómo desestimar enseñanzas y cómo sacar conclusiones equivocadas.

Retrocedamos de nuevo. A pesar de los hallazgos de las décadas 40 y 50 del siglo XX y el optimismo desatado, cirugía y radioterapia dominaron el tratamiento de los pacientes de cáncer hasta los años 60 del siglo XX.

Quedaba claro que estas terapias sólo podían controlar los cánceres localizados y no extendidos, y que las metástasis se encontraban fuera de su ámbito terapéutico (artículo). El punto muerto exigía el uso de herramientas químicas que llegasen a las metástasis que los tratamientos locales no eran capaces de alcanzar.

Aunque ya se habían logrado resultados prácticos significativos en cánceres de testículo y coriocarcinomas (tumores de placenta muy raros), lo que supuso un punto de inflexión determinante fue la aplicación de terapias combinadas de drogas que condujeron a las primeras curaciones en linfomas no-Hodgkin y leucemias agudas infantiles.

En 1960 se crea una iniciativa del NCI para financiar por todo el país centros dedicados a investigar el cáncer. Aprovechando ese impulso, un grupo de instituciones estadounidenses, auspiciadas bajo el paraguas estatal de la iniciativa contra el cáncer, se unieron para intentar obtener una cura, no una simple paliación, de la leucemia linfoblástica aguda infantil (ALL), que por entonces era casi universalmente fatal.

El organismo de los niños enfermos se llenaba de linfocitos inmaduros que, literalmente, lo taponaban e impedían que el resto de orgánulos plasmáticos y del sistema inmune cumplieran su labor. Eso provocaba hemorragias, infecciones y síntomas de asfixia debido a la mala eficiencia de los hematíes. Los niños sufrían una muerte horrible, y sólo cabía hablar de tratamiento paliativo.

Algunos de los investigadores concitados para COLABORAR eran Sydney Farber, del Boston Children’s Cancer Center, Joel Burchenal, del Memorial Sloan-Kettering Hospital o Emil Freireich del propio Clinical Center program.

Por entonces el uso de terapias combinadas era casi anatema (en realidad lo mismo que hoy), y su propuesta de hacer pruebas rápidas, usando terapias potencialmente sinérgicas en grupos pequeños de pacientes hicieron que muchos pusieran el grito en el cielo.

Las críticas a su forma de abordar la terapia no se hicieron esperar: muchos médicos consideraban que lo que había que hacer era dejar a los niños “morir en paz” y que la propuesta no estaba “basada en ciencia”. Pero sus lógicas consideraciones éticas procedían quizá de malinterpretar lo que la ciencia era y lo que la ciencia podía alcanzar, y parecía estar llena de un buenrrollismo idealista (casi platónico) que perdura hasta nuestros días. La creencia de que “si seguimos por este camino de probetas y conocimiento teórico, algún día…”

Me recuerdan a los mismos que, ahora, desean comer tortilla pero te exigen que no rompas huevos; que incluso te denuncian por atreverte a romper huevos (aunque ellos siguen queriendo SU tortilla). Un malabarismo argumentativo ideal para conservar privilegios si trabajas como científico, pero nefasto para alcanzar soluciones prácticas.

La realidad es tozuda: no hay forma de aprehender la complejidad del organismo con conocimiento aislado en un tubo de ensayo o en ratones. No hay forma de atajar en la práctica una enfermedad imposible de calibrar en toda su enorme complejidad si no es con pruebas llenas de incertidumbre. No hay nada más cientificista que creer que el conocimiento racional podrá desentrañar lo que se resistirá SIEMPRE a ser completamente desentrañado. No hay mayor reduccionismo que no asumir la incertidumbre con humildad experimental.

Los investigadores sabían que los niños estaban condenados, que su muerte sería dolorosa y que la aplicación de terapias concomitantes, que sumasen, dificultaría que determinados fenotipos pudieran sobrevivir al asalto conjunto y que el tumor pudiera adquirir resistencias (en 1961 se había descrito el fenómeno de la multirresistencia, que aparecerá siempre si no se anulan a la vez todas las vías de “escape fenotípico” del tumor). Además, existía una prueba de concepto: esa estrategia combinada YA se usaba para tratar procesos infecciosos.

Nadie niega la brutalidad de unas pruebas que, sobre todo en los inicios, podía añadir aún más dolor a muchos de los niños enfermos, pero no se puede negar tampoco la brutalidad intrínseca de la enfermedad ni apartar la vista ante la fealdad de la realidad rezando para que comportarnos como seres de luz nos alcance. Etiquetar como “cientifismo” o “solucionismo tecnológico” a lo que aquí sucedió no sólo es un acto de pereza intelectual ante un uso tan falaz de las etiquetas, sino una demostración de cobardía y mal juicio, sobre todo a la luz de lo que sucedió después.

Comenzaron entonces a aplicar una terapia con una combinación de drogas, entre ellas la Procarbazina, un agente alquilante, y la Vincristina, un derivado de un alcaloide descubierto en la planta Vinca rosea que, como ya hemos explicado, había sido recientemente desarrollada por la empresa Eli Lilly.

Además, al observar que en algunos cánceres de mama el ácido fólico producía remisiones temporales, decidieron probarlo también en los niños.

Comprobaron que en algunos casos sí se detenía momentáneamente la enfermedad pero, en otros, el ácido fólico la aceleraba. A eso se le llama experimentar y observar. Y a partir de esa observación establecieron la hipótesis de que algo que impidiera al tumor usar el folato podría detenerlo, al menos temporalmente.

Por esa razón se añadió una droga antifolato que había sido recientemente desarrollada –Aminopterin-, que producía alguna remisión temporal, pero a un alto coste debido a sus grandes efectos secundarios. Con la aparición del metotrexato la suma de drogas mejoró los resultados y aminoró considerablemente los efectos tóxicos. Otras drogas como mercaptopurina y prednisona fueron también añadidas.

Hubo evidente sufrimiento y fracasos parciales: el cáncer reaparecía frecuentemente en el cerebro de los niños, resguardado del tratamiento por la barrera hematoencefálica, así que hubo que considerar esa particularidad esencial.

La mejora se incrementó además al añadir transfusiones y antibióticos que protegieran a los niños de las infecciones (y probablemente los antibióticos aportaron también efecto específico antitumoral, aportando quizás mayor beneficio inmediato que los evidentes daños a la microbiota).

Poco a poco las remisiones fueron cada vez más abundantes y duraderas, y los efectos secundarios menores. Resumiendo de forma acelerada lo que fueron años de prueba, error y sufrimiento: para 1971 el número de remisiones duraderas, es decir, la supervivencia a 5 años (muchas de las cuales el tiempo demostraría que eran curaciones) pasó de casi un 0% a un 35%. Para 1975 era del 53%, y para 1979 del 67%.

Y se alcanzó con una aproximación “antigua”, sin las máquinas fastuosas ni los tratamientos “milagrosos” posteriores, sin apoyarse en la hipótesis de los oncogenes que no tardaría en ser propuesta como base teórica de la carcinogénesis.

El tratamiento se trasladó además, con enorme éxito, a los pacientes de linfoma de Hodgking, que también pasaron de obtener unas tasas de curación casi nulas a alcanzar tras esas dos décadas de intensas pruebas (desde 1960 hasta 1980) casi un 83% de supervivencia a 5 años.

Por primera vez se había demostrado que dos “tipos de cáncer” podían tratarse con eficacia (aunque aún no con elegancia, sino con algo que sólo puede denominarse como tratamiento brutal, nadie niega ese hecho).

A nadie, a mí tampoco, le hace gracia ver cómo sometieron (y siguen sometiendo) a los niños a semejante batería de venenos, y quienes llegaron a adultos tenían 6 veces más probabilidades de padecer otro cáncer, pero intentemos, aunque sea por una vez en la vida, no quedarnos mirando el dedo: extraigamos las enseñanzas conceptuales y tratemos de eliminar de su aplicación práctica la mayor brutalidad y dolor añadido posible. Porque esa será la base de las propuestas que hagamos en el último capítulo de esta serie.

El sistema que emplearon no buscaba precisión y control sino RAPIDEZ y APRENDIZAJE, su base terapéutica era la COMBINACIÓN y las pruebas se desarrollaron en un ambiente de COLABORACIÓN.

Es algo parecido a lo que las startup de nueva creación hacen para incrementar sus probabilidades de éxito: aplicar estrategias “Lean”. Pruebas rápidas, saliendo lo antes posible al mundo, que permitan saber si el camino es correcto y poder modificar, añadir o quitar elementos hasta alcanzar una solución que se adapte a las necesidades REALES. Nada de esperar años a tener algo perfecto: salir, probar, experimentar, testear, analizar, modificar y volver a probar. Si hay que fallar, que se haga lo antes posible. Que sea la realidad la que dicte si algo funciona o no y si debe ser abandonado o simplemente ajustado y modificado hasta alcanzar el éxito.

Sé que a muchos esto les sonará anatema, a herejía pagana de sofistas ‘neocon’ (que me ponen enfermo); a discursos de chamanes ‘á la Sillicon Valley’ (que me asquean por su ingenua petulancia). Yo también tengo escrúpulos al usar esa analogía, pero su uso no nace de un impulso repentino y las abundantes páginas de estos artículos que estás sufriendo no provienen de un análisis superficial.

Quienes arrugan la nariz mientras apuran su té de las cinco con el dedo meñique extendido prefieren esperar 500 años a que las probetas y la razón construyan una prístina solución perfecta antes que aplicar estas estrategias a seres humanos. Algunos de quienes así piensan son los mismos que consideran que la ciencia es imperfecta y humana y NUNCA podrá obtener soluciones perfectas, lo cual resulta de una incoherencia asombrosa y sólo puede desembocar en un nihilismo paralizante.

Otros (plenamente cientificistas) sí consideran que la ciencia alcanzará TODAS las respuestas, pero les han enseñado que en las largas series y las pruebas secuenciales está la verdad, que podrá analizar CADA variable de un sistema tan complejo como el humano en pruebas aisladas, sin considerar las infinitas interacciones que dichas variables tienen entre sí. Una medicina basada en la evidencia que sólo beneficia a las corporaciones, nunca a los enfermos ni al auténtico conocimiento.

Ambos grupos defendiendo “desde dentro” SU concepción de la ciencia, su sagrado terreno acotado que no puede ser asaltado por advenedizos sin título, unos que pueden ser compadecidos pero con los que nunca podrán mezclarse como iguales.

La desoladora incoherencia e ingenuidad de estos dos grupos -sólo aparentemente opuestos- no tiene parangón y quizá ambos opinen así por motivos puramente ideológicos. El problema es que a la realidad le importa un bledo las ideologías.

Esos conceptos (rapidez, aprendizaje, combinación y colaboración), fueron los que condujeron a la obtención de una terapia efectiva, fueron los que precipitaron la adopción de medidas políticas posteriores para intentar reproducir ESE éxito… y fueron los primeros en ser aparcados y olvidados.

Otras consideraciones que debieron tenerse en cuenta también se desestimaron. Por ejemplo, que ALL y linfoma de Hodgkin eran cánceres “líquidos” (aunque podían producir ocasionales masas sólidas localizadas) y, por tanto, tenían ciertas particularidades fisiológicas diferentes a las de los tumores sólidos.

Los éxitos que se iban consiguiendo condujeron a una serie de decisiones esperanzadoras pero que, como siempre, no se basaron en las enseñanzas adecuadas y no tardaron en pervertir las motivaciones de las que habían nacido.

El éxito atrae a las buenas intenciones, a la estupidez, a la política, al dinero, al marketing y al populismo.

Lamentablemente la Historia casi nunca se desarrolla a partir de decisiones sesudas y racionales, sino de serendipias o acciones individuales que desatan una tormenta de acontecimientos, la mayoría de los cuales guiados por calentones emocionales.

En primer lugar, uno de los pacientes de linfoma de Hodgkin que fueron tratados con éxito con la combinación de drogas era un lobista que reportaba a Mary Lasker, una activista y filántropa que llevaba desde principios de los años 50 presionando al congreso de los Estados Unidos para que actuara oficialmente contra el cáncer. Su apoyo y entusiasmo fueron uno de los (muchos) factores que habían conducido a esa situación, y los resultados que su enfermo-infiltrado le proporcionó la convencieron de la oportunidad que se presentaba para trasladar los resultados al resto de cánceres.

Otro de los actores que intervinieron en este sainete fue Ann Landers y tal vez pueda decirse que, sin ella, no habría habido “guerra contra el cáncer”. Ann Landers era el seudónimo de Ruth Crowley, una columnista del Chicago Sun, donde respondía a preguntas de los lectores.

Encorajinada por los avances recientes, comenzó una campaña para exigir que se usasen fondos para terminar de una vez con el cáncer y pidió que la gente enviara peticiones a sus senadores.

Fue un completo éxito: los senadores se vieron inundados de cartas y esa petición llegó al presidente Nixon, que probablemente habría visto aquí una oportunidad política para quitarse de encima la presión de la guerra de Vietnam, que estaba en todo su apogeo. El argumento que comenzó a esgrimirse era del tipo: “el cáncer mata mucho más que Vietnam, acabemos con el cáncer”.

La guerra real sembraba cadáveres. En vez de pararla, algunos políticos usaron la guerra contra el cáncer para desviar la atención de la auténtica guerra, de ahí el uso de una terminología militar.

Las palabras no suelen ser inocentes, menos aún en política y Nixon tenía así una excusa para hacer un gesto demagógico que contentara lo que él creía eran deseos de los ciudadanos, aunque en realidad el clamor popular no fuera una expresión espontánea de pensamiento racional si no, como siempre, una simple reacción emocional colectiva desatada tras ser manipulada por fuerzas externas.

Nixon hizo la solemne (y grandilocuente) promesa de que todas las agencias se pondrían en común contra el cáncer y se comenzó a utilizar un lenguaje agresivo, épico, emocional, para afrontar una tarea inmensa que requería estrategia, planificación y racionalidad.

La “guerra contra el cáncer” ya había calado en la mente colectiva antes incluso de que el acta fuera firmada. Fue otro de los triunfos de la propaganda y de la manipulación, aunque esta proviniera, casi con toda seguridad, de las buenas intenciones (artículo).

Se constituyó entonces un panel de expertos para que plantearan la forma más eficaz de invertir el dinero y aquí se iniciaron nuevos problemas, que arrastramos hasta hoy.
Al frente de la iniciativa se situó a Benno Schmidt (artículo), un coronel de la segunda guerra mundial, profesor de leyes, socio de la firma de abogados JH Whitney e inversor de Wall Street, sin experiencia científica ni médica, pero con grandes dotes de mando y capacidad para manejar dinero. La propuesta de situar a Benno al frente partió de Laurance Rockefeller.

En el panel estaban médicos como Sidney Farber, que había logrado, junto con otros como Emil Freireich, resultados magníficos haciendo pruebas rápidas y combinadas que consiguieron curaciones en niños con leucemias que años antes los mataban irremisiblemente.

Los consejos del grupo de expertos incidían en la necesidad de hacer algo diferente a lo hecho hasta ahora en el NCI, y que siguiera la estela de los procedimientos empleados para tratar eficazmente la ALL y el linfoma de Hodgkin.

El grupo de expertos había propuesto la creación de una entidad que era una especie de ‘caja negra’, al estilo de la NASA, con independencia de criterio y que se desligaría de las prácticas de la NCI, instituto oficial que hasta el momento se encargaba de dirigir las investigaciones.

Para acceder a la financiación propusieron el uso de ‘Contracts’ en vez de ‘Grants’, como siempre se había hecho. Esa simple propuesta ya era un ANATEMA radical para la comunidad académica, una de las más conservadoras.

Un “contract” es una especie de compra de servicios que benefician al gobierno, y obliga al contratado a producir resultados concretos, mientras que el “grant” es mucho más flexible y asiste a los investigadores en su tarea a largo plazo, sin ataduras específicas (referencia). Ese hecho, aparentemente baladí, conlleva unas implicaciones acumulativas de gran magnitud.

Un ‘contract’ exige metas concretas, específicas y alcanzables en un determinado lapso de tiempo, exige demostrar que se ‘progresa’ según determinados criterios objetivos establecidos con anterioridad; exige puntos de control que sean verificables.

Un ‘Grant’ es un desembolso que garantiza que se investigan temas generales de manera más o menos libre y que, a largo plazo, tomados en su conjunto, tal vez podrán conducir a resultados prácticos, pero no es ése su objetivo primordial. Un ‘Grant’ da permiso para deambular sin rumbo fijo, sin puntos de control específicos, sin plazos, sin metas concretas.

Ni que decir tiene que ninguno de los dos es “mejor” que el otro, pero en la encrucijada en la que la investigación se encontraba, y teniendo en cuenta que el clamor popular y el espíritu de los esfuerzos nacionales eran concretos y específicos, el “contract” habría asegurado un giro en la investigación hacia lo eminentemente práctico. Por el contrario, el Grant permitía aposentar el conocimiento y sembrar semillas que podrían germinar a largo plazo… o no.

El grant era lo que YA se hacía, lo que siempre se había hecho, y no hay nada más loco que esperar resultados diferentes usando los mismos métodos (Einstein dixit).

Aunque el acta debatida y aprobada por el congreso de los EEUU respetaba el espíritu de lo exigido por los ciudadanos y seguía las reglas aconsejadas por el panel de expertos que YA habían demostrado, en la REALIDAD, cómo podían obtenerse éxitos concretos, medibles y específicos, al final lo que se firmó no tenía nada que ver con ello.

¿Por qué? Por la presión de múltiples actores interesados y llenos de temores, aunque tal vez vacíos de visión estratégica y de metas que incluyeran, realmente, la cura del cáncer.

En primer lugar, había mucho miedo a que la nueva institución se transformara en un organismo controlado por lobbies. Eso suena razonable, pero dicho control no tiene nada que ver con el carácter de la institución creada, porque probablemente TODAS reciben presiones lobistas a las que muchas de ellas ceden con mayor o menor descaro.

En segundo lugar, se criticaba que se creara un organismo paralelo al NCI, y muchos creían que sería duplicar esfuerzos y gastos. De nuevo, perdían de vista el carácter conceptualmente distinto que ofrecía la ‘caja negra’ propuesta, que iba al grano y que intentaba reproducir el caso de éxito de ALL y linfoma de Hodgkin.

En tercer lugar, los académicos protestaron contra el deseo de imponer “contracts” en vez de “grants”. Revelaron su naturaleza profundamente conservadora y su aversión al cambio y al riesgo. También revelaron que su principal deseo era que “algo cambiara para que todo siguiera igual”.

Y, last, but not least, las propuestas del comité estaban apoyadas políticamente por Ted Kennedy, que contaba con la animadversión de buena parte de la oposición republicana, no sólo por ser demócrata sino por ser un Kennedy. Y Benno Schmidt, que estaba al frente del comité, era republicano (artículo).

Al final, Nixon cedió a las presiones y firmó un acta que no tenía NADA que ver con lo solicitado por los expertos, ni atendía a la petición de concreción y de trabajar por metas reales y medibles, como exigía la ciudadanía. Era, básicamente, lo mismo de siempre (el NCI), pero con MUCHO más dinero.

Abordaremos el tema del dinero, del mito de que “se necesita incrementar la financiación en investigación”, de los “grants” y de los mecanismos procedimentales en un capítulo posterior de esta serie. Ahora, volvamos a la historia de la quimio.

Estancamiento

De forma (para mí) nada sorprendente, como explicaremos en el resto de artículos, la evolución posterior en el descubrimiento de nuevas terapias no fue espectacular. No tanto como cabría esperar teniendo en cuenta la inyección gigantesca de fondos.

Como decíamos anteriormente el grueso de los fármacos descubiertos ANTES de que Nixon firmase el acta que inauguraba la “guerra contra el cáncer” siguen usándose actualmente de forma extensa, y siguen descubriéndose constantemente otros “nuevos” que son sólo variaciones de los antiguos y no añaden ninguna disrupción conceptual.

Cada año se añaden nuevos “más de lo mismo” que varían levemente un fármaco ya patentado, y posibilitan añadir una nueva patente conceptualmente similar a los anteriores.

Hasta los años 80 y 90 del siglo XX estas eran las únicas opciones disponibles, y aunque se han añadido otras nuevas, estas no han conseguido arrinconar a las antiguas, que siguen constituyendo la parte del león del tratamiento oficial del cáncer.

Sólo se produjeron cambios conceptuales que sí trataban de usar el supuesto origen genético de los “diferentes cánceres” con el descubrimiento y comercialización, a lo largo de esas dos décadas, de dos nuevas clases de moléculas: anticuerpos monoclonales e inhibidores de proteínas quinasas.

Anticuerpos monoclonales. Aciertos y errores conceptuales.

Los anticuerpos monoclonales son productos conceptualmente magníficos: utilizan ‘dianas’ proteínicas específicas de ciertas células tumorales y sistema inmune, para ‘anclarse’ a ellas y producir ciertos efectos o acarrear otras moléculas que se entregan sólo a las células a las que se adhieren (artículo).

El primer anticuerpo monoclonal salió al mercado en 1986, aunque el primero completamente humano y luego no retirado del mercado salió a mediados de los 90s (referencia).

Como concepto es estupendo, porque permitiría hacer por primera vez una terapia dirigida. El problema es: ¿Qué “marcador” elegimos para que el producto se “agarre” al objetivo deseado? Lo ideal es elegir algo que SÓLO aparezca en las células tumorales (o en las células del sistema inmune que se quiere “potenciar”) y que aparezca en TODAS ellas, sin importar el “tipo” de cáncer. Esa solución sería terapéuticamente magnífica, supongo que todos estamos de acuerdo en ello.

Ahí es donde el concepto se convierte en mediocre o excelente (desde el punto de vista terapéutico) según el paradigma conceptual que usemos para definir qué es el cáncer. En los siguientes artículos de esta serie explicaremos por qué el concepto de anticuerpo monoclonal no puede usarse en toda su potencia si se basa en un paradigma genético, y por qué sí podría ser revolucionario si se usara según un paradigma metabólico.

Se han desarrollado 57 anticuerpos monoclonales hasta 2014 y se espera que haya unos 70 para 2020, aunque no todos se desarrollan como tratamiento anticáncer. Debido a que pueden unirse a células del sistema inmune, también se usan para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, alergias e infecciones.

Usemos como ejemplo a uno de los anticuerpos, Trastuzumab (Herceptin), contra el cáncer de mama, cuyo target (el sitio al que se “acopla” el anticuerpo) es el HER2 (human epidermal growth factor receptor). Nos servirá para entender las malas interpretaciones y las deficiencias conceptuales y estratégicas que arrastramos desde que Nixon creyó que el dinero haría milagros (artículo).

Aunque es un solo ejemplo, en todos los demás se replica el mismo error conceptual.

  • HER2 es una proteína que presentan sólo ALGUNOS cánceres de mama. Es más, probablemente dentro de un tumor, ALGUNAS células presenten el receptor y otras no. Por lo tanto, no es posible que sea un tratamiento universal para todos los cánceres, ni siquiera para todos los de mama, ni siquiera para un solo tumor, que difícilmente presentará de forma homogénea esa proteína. Por tanto, utilizar esa diana implica que NO se busca la curación, sólo demostrar que se detiene lo suficiente el avance como para dar de paso el fármaco (artículo). El mecanismo que controla parcialmente esa proteína está controlado TAMBIÉN por otras, en una redundancia que “no pone todos los huevos en una sola cesta”.
  • Explicaremos este concepto mejor más adelante, pero dejemos consignado de momento que, para aprobar algunos de los fármacos, se ha usado extensamente la variable subrogada “tiempo libre de progresión”. En el caso del Bevacizumab (Avastín), cuyo target es el VEGF-A (vascular endotelial growth factor), se ha demostrado que el retraso de la progresión se acompaña con un crecimiento posterior acelerado del tumor, y NO aporta de media más tiempo de vida total (aunque probablemente sí mayor calidad, todo debe decirse). Hablaremos en profundidad de los problemas de los ensayos clínicos y básicos en otro artículo de la serie.
  • Pero probar un fármaco dirigido a UN SOLO target simplifica los ensayos y probar que se han alcanzado resultados, sobre todo si podemos justificarnos con variables subrogadas ‘ad hoc’. El dinero fluye gracias a una nueva patente, y no tenemos competencia que haga las cosas de otra forma, porque los miembros del oligopolio han llegado al acuerdo tácito de hacer siempre “más de lo mismo”. No compensa romper una manera de actuar tan lucrativa. No compensa probar más de una molécula ni cambiar el paradigma.
  • Los targets de los anticuerpos son proteínas que se sintetizan debido a la expresión de ciertos genes, pero ¿Por qué se han activado esos genes? Comprobaremos que esa activación no es una causa última sino próxima, y que existen razones previas que hacen que se expresen de esa forma en determinados cánceres. Al no atacar la cadena de causalidad en sus inicios sólo contrarrestamos una consecuencia, que es algo similar a golpear un castillo de naipes en su parte más alta (algo que hará que caigan sólo unas cuantas cartas), en vez de golpear lo más abajo posible (lo que sí provocaría la caída completa del castillo).

Lo curioso es que esos targets “genéticos” producen resultados metabólicos. Es decir, conceptualmente los anticuerpos monoclonales podrían tener también cabida en un paradigma metabólico, pero éste habría elegido dianas metabólicas que estuvieran situadas en la base del castillo de naipes, que fueran universales en TODOS los cánceres. Eso impactaría terapéuticamente de forma más dramática, pero reduciría sustancialmente las ganancias, al impedir la diversificación de fármacos y patentes.

Los inhibidores de proteínas quinasas.

El genoma humano codifica 538 proteínas kinasas, cuyo objetivo es transferir un grupo fosfato desde ATP a residuos de serina, tronina o tirosina. Muchas de estas kinasas se han asociado (correlacionado) con inicio y progresión del cáncer.

De nuevo vemos que se repiten los fallos estratégicos terapéuticos y a la vez comprobamos el potencial de ganancia económica que esconden: inhibir UN punto de presión podrá detener temporalmente un proceso, pero la naturaleza se habrá asegurado de que esté redundado y controlado por otras moléculas, justamente para impedir que este tipo de inhibiciones sea efectiva. Pero, eso sí, usar UN punto de presión permitirá patentar tantos fármacos como puntos totales existan.

Además, como sucedía con los anticuerpos monoclonales, la inhibición de una proteína kinasa apunta alto en el castillo de naipes: las proteínas kinasas pueden ser, como veremos más adelante, consecuencias del desarrollo tumoral y NO necesariamente causas de dicho desarrollo. Los factores epigenéticos, de los que luego hablaremos, pueden condicionar su expresión (estudio). De nuevo se deduce que no hay intención de curar, sólo de añadir una nueva patente que permita hacer caja.

Hay aprobados 37 inhibidores de proteínas kinasas. Cualquiera puede ver que esa diversidad no es beneficiosa para tratar (aunque sólo si nadie duda de que el cáncer sean muchas enfermedades diferentes), pero sí para ganar dinero (estudio).

Los inhibidores de la tirosina kinasa han arrojado resultados muy diversos. Algunos excelentes y otros sólo modestos. Algunos estudios comienzan a preguntarse lo que algunos llevamos años diciendo: que se está obviando la acción sobre el metabolismo de estas drogas, lo que explicaría tanto los buenos resultados como los efectos secundarios asociados y otros impedimentos metabólicos que conducirían a los resultados modestos (estudio).

Gleevec: un éxito que apuntala conceptos erróneos

Imatinib (Gleevec) ha sido un éxito indudable. Es un inhibidor de la tirosina quinasa Bcr/Abl que ha supuesto uno de pocos avances reales en el tratamiento del cáncer, aunque circunscrito a sólo dos “tipos de cáncer”, que afectan a relativamente pocos pacientes: CML (leucemia mieloide crónica) y GIST (gastrointestinal stromal tumors), es decir, sarcomas del tejido conectivo digestivo.

El gen de fusión BCR/ABL se forma cuando partes de los cromosomas 9 y 22 se rompen y cambian de posición. Ese gen alterado produce proteínas quinasas específicas y se encuentra en la mayor parte de pacientes de CML y GIST (artículo). Gleevec incide también en el PDGFRB (factor de crecimiento derivado de plaquetas), que está sobreexpresado en numerosos cánceres (estudio.

¿Por qué Gleevec sólo tiene eficacia probada en esos dos?

Sencillo: porque la diana proteica, BCR/ABL, es la ÚNICA que está alterada en el 90% de los CML y GIST, algo extraordinariamente raro. Tal vez en el caso de esos dos tumores esa alteración sí pueda ser causal y conducir al cáncer (aunque aún no se sabe con certeza) pero, en los tumores sólidos hay MILES de mutaciones, la mayoría de las cuales podrían explicarse como fenómenos epigenéticos producidos por cambios metabólicos previos. Y, aunque no fuera así y realmente pudiéramos hablar de causas, un tratamiento basado en semejante heterogeneidad está condenado al fracaso terapéutico (que no comercial).

Como es lógico, Gleevec sólo presenta además acción terapéutica en etapas relativamente tempranas de la enfermedad. Cuando la enfermedad avanza y despliega toda su variabilidad fenotípica, ni siquiera Gleevec puede detener el cáncer porque los nuevos fenotipos han desplegado nuevos cambios que Gleevec no puede contrarrestar.

Gleevec ha servido de excusa para que muchos sigan sin entender nada. Su éxito se utilizó como ejemplo de que UNA sola bala mágica podría “acertar” en el gen que, unívocamente, se asociase a “cada tipo de cáncer”. Incluso oncólogos top han afirmado eso, pero nos encontramos ante una evidente paradoja: NO se puede ser oncólogo top si se afirma eso, y un auténtico oncólogo top comprendería la complejidad de aquello a lo que se enfrenta y jamás afirmaría eso.

No existe una relación unívoca entre un determinado gen y un “tipo de cáncer”. La realidad es infinitamente más compleja que eso. No hay una sola llave-cerradura que valga ni balas mágicas que sirvan, basadas en ese concepto reduccionista e ingenuo. Pero esa idea descabellada sigue siendo la norma para buena parte de los oncólogos y nos arrastra a todos al valle de las sombras.

Ese sistema es TOP para ganar dinero, porque ha comprendido la oportunidad que el absurdo terapéutico de utilizar variables aisladas ofrece a la hora de hacer negocio. A más variables aisladas, más fármacos y más dinero.

Sé que este resumen de la situación parece (y hasta cierto punto es) reduccionista. Pero a pesar de su carácter aproximativo también es una síntesis dolorosamente certera.

***

Resumen de este artículo

  • El descubrimiento de la quimioterapia se produjo tras observaciones casuales y métodos experimentales, sin hipótesis previa.
  • El único éxito real contra ciertos cánceres (leucemias agudas infantiles y linfomas de Hodgkin) partió de métodos experimentales, en grupos reducidos de pacientes, con pruebas rápidas, combinando varios tratamientos, colaborando varios grupos de trabajo y modificando las hipótesis tras observación y ensayo-error.
  • Casi todo el tratamiento actual es conceptualmente similar a lo descubierto en los 40, 50 y 60 del siglo XX. El acta de Nixon que inició la “guerra contra el cáncer” no ha producido descubrimientos disruptivos.
  • Dicho acta se inició por presión de unos pocos individuos, que manipularon a la opinión pública; se creó como herramienta demagógica llena de oportunismo político; se aprobó con las recomendaciones de un panel de expertos que se basaron en el éxito contra ALL y linfomas de Hodgkin; esas recomendaciones se desestimaron justo antes de su firma y el acta consistió finalmente en lo mismo que había antes pero con MUCHO más dinero.
  • ‘La ciencia’ no es ese hecho inevitable, lleno de objetividad y de sucesos incrementales, sino un vertedero de acciones humanas encadenadas, de serendipias y presiones, de política, marketing, codicia y toda la panoplia de intereses, pasiones y creencias humanas mezcladas en perpetuo caos.
  • Los avances de los años 90 (anticuerpos e inhibidores de kinasas) han conducido a mejorar las expectativas en cánceres residuales sólo gracias a Gleevec y también han conducido al lanzamiento de decenas de fármacos pero, como comprobaremos en próximos artículos, no han impactado en la tasa real de supervivencia.
  • Buena parte de las terapias actuales se basan en realidad en un paradigma metabólico, otras podrían explicarse también mediante un paradigma metabólico y el resto mejorarían, quizá exponencialmente, si se basasen en un paradigma metabólico.

***

Una vez descrita la historia del arsenal de herramientas químicas contra el cáncer, pasaremos a analizar, en el siguiente artículo, las estadísticas de incidencia y supervivencia, para determinar si realmente ha habido evolución en el tratamiento y si ha conducido a resultados cada vez mejores.

10 Comments

  1. Manuel 16 agosto, 2019
    • Alfonso Fernández 1 septiembre, 2019
    • Almo 5 septiembre, 2019
  2. Julián González 18 agosto, 2019
    • Alfonso Fernández 1 septiembre, 2019
  3. Iván 28 agosto, 2019
  4. Iván 28 agosto, 2019
  5. Vanessa 24 septiembre, 2019
    • Alfonso Fernández 26 septiembre, 2019

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