Aminoácidos y cáncer (I): manipulación dietética, análogos estructurales no metabolizables y caballos de Troya. 1

Aminoácidos y cáncer (I): manipulación dietética, análogos estructurales no metabolizables y caballos de Troya.

En este artículo iniciamos otra nueva serie dedicada a estudiar la relación entre ciertos aminoácidos y cáncer. En concreto, analizaremos la  influencia en el avance tumoral del exceso o defecto de ciertos aminoácidos libres, y de la cantidad relativa entre algunos pares. Este artículo es un extracto que formará parte del capítulo dedicado al Metabolismo Tumoral en el libro Cáncer Integral.

Probablemente sean las proteínas los primeros árbitros que decidan la calidad de la alimentación y a partir de ellas debemos construir el resto de macronutrientes. Y no sólo debemos entender la importancia de la cantidad absoluta de proteínas y de su porcentaje relativo al total de macros, también debemos ir más allá de la tópica clasificación de grano grueso detenida en el “de origen vegetal” y “de origen animal”, analizando su aporte absoluto y relativo de aminoácidos.

Un enfermo de cáncer debe planificar su alimentación cuidadosamente para atender a dos problemas contrapuestos: la necesidad de mantener un saludable tejido muscular, lo cual requiere un aporte exógeno y una síntesis adecuada de proteínas, mientras a la vez restringe la capacidad anabólica del tejido tumoral, que necesita estímulos y “ladrillos” similares a los del tejido muscular sano.

Para combinar ambas necesidades de forma óptima hay que entender, en primer lugar, cómo las proteínas y su balance de aminoácidos intervienen en el proceso. Por esa razón es vital estudiar el aporte metabólico de cada aminoácido, de forma libre, pero también las relaciones que establece con otros aminoácidos o grupos de aminoácidos.

Es evidente que las necesidades proliferativas de las neoplasias requieren un aporte constante de “ladrillos” anabólicos, provenientes de la glucosa, pero también de los lípidos y de los aminoácidos.

El neoplásico no es, en ese aspecto, un tejido distinto del sano, pero sí se diferencia en su “exageración cuantitativa” y en el desequilibrio que presentan sus necesidades. Es decir, necesita básicamente lo mismo que cualquier otro tejido para crecer, pero sus requerimientos de algunas “piezas” parecen ser especialmente esenciales.

Esta asimetría entre el tejido tumoral y el sano representa una fragilidad metabólica del cáncer que podríamos explotar en su contra. Algunas de esas necesidades especiales asimétricas podrían radicar en ciertos aminoácidos.

Proteínas y aminoácidos.

Las proteínas son variadas y complejas estructuras conformadas por cadenas de aminoácidos, que se hidrolizan al ingerirse en péptidos más pequeños y en los aminoácidos constituyentes, gracias al ácido estomacal y a las enzimas proteolíticas presentes en el estómago y en el páncreas, y que se absorben mayoritariamente en el intestino delgado.

Ya hemos visto, en el apartado dedicado a la Microbiota, que una deficiente hidrólisis y absorción intestinal pueden dar lugar a otros problemas en el intestino grueso, de ahí que una buena masticación, el mantenimiento de un ph gástrico lo suficientemente ácido, un nivel adecuado de enzimas proteolíticas, una buena impermeabilidad intestinal y una saludable microbiota impacten de forma tan universal.

Hay unos 20 aminoácidos proteinogénicos. Es decir, que las miles de posibles proteínas se construyen con combinaciones de ellos. Y hay muchos otros que pueden conformar otras moléculas como proteoglicanos.

Pero sólo hay 9 aminoácidos esenciales, que el cuerpo humano no puede sintetizar y deben ser incorporados mediante la alimentación: isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptófano, valina e histidina. La adecuada ingesta de dichos aminoácidos es fundamental para mantener ciertas funciones básicas.

Aminoácidos no esenciales son aquellos que pueden ser producidos a partir de otros, aunque en determinadas condiciones patológicas pueden convertirse en condicionalmente esenciales debido a la pérdida por parte del organismo de su capacidad de conversión: alanina, asparagina, serina, ácido glutámico y ácido aspártico son no eenciales; arginina, tirosina, cisteína, glutamina, prolina y glicina son condicionalmente esenciales. Otros aminoácidos que provienen de los anteriores son cistina, taurina, ornitina o citrulina.

La metionina y la cisteína pueden interconvertirse uno en el otro (y la taurina proviene de la cisteína), lo mismo sucede entre la arginina, la citrulina y la ornitina.

Todos los aminoácidos poseen al menos un grupo amino (-NH2) y un grupo carboxilo (-COOH), y dependiendo de la posición del grupo amino respecto del carbono pueden mostrar dos tipos de estructura: D (dextrógira) y L (levógira). Los isómeros de tipo L son los presentes de forma natural en nuestro organismo.

Los aminoácidos se absorben a través de la mucosa intestinal y se distribuyen por la vena porta hepática. No sólo sirven para la posterior síntesis de proteínas (estructurales o funcionales) de muy variada índole, sino que cada aminoácido de forma libre cumple con determinadas funciones específicas (intermediarios en la creación de ATP, sostenes en diversas etapas del metabolismo, neurotransmisores, mantenedores del equilibrio redox, etc). Algunos aminoácidos funcionan en forma de par, de manera que sus cantidades relativas, su ratio, determinan la intensidad del funcionamiento de ciertos procesos.

Es decir, pensar en aminoácidos sólo como constituyentes proteicos sin considerar sus funciones específicas en solitario o en pares es un gran error.

Además, las proteínas y sus péptidos y aminoácidos pueden ser usados como fuentes de energía, aunque esa no sea su función primordial.

Los aminoácidos glucogénicos son aquellos que pueden usarse durante la gluconeogénesis para fabricar glucosa, mientras que los cetogénicos pueden usarse como sustrato de conversión a cetonas.

Listado de algunos aminoácidos glucogénicos, cetogénicos o ambos.
Listado de algunos aminoácidos glucogénicos, cetogénicos o ambos. Fuente

Rcordad que las cosas nunca son simples: que se consuman aminoácidos glucogénicos no implica un incremento automático de glucosa, porque su función principal no es ésa y el impacto de las funciones metabólicas de los aminoácidos libres suele sobrepasar su potencial como combustible energético. Lo veremos claramente en el caso de la glicina, que ya hemos tratado y trataremos en profundidad más adelante.

Sucede lo mismo en el caso de los dos únicos aminoácidos únicamente cetogénicos, leucina y lisina, que tienen otras variadas funciones: usarlos para “forzar mayor cetosis” no tiene porqué ser buena idea. Los estudiaremos también más adelante.

Analizaremos además la influencia de las cantidades absolutas y relativas de ciertos aminoácidos en el inicio y desarrollo de tumores y veremos qué conclusiones dietéticas o de suplementación podemos deducir. En el apartado dedicado al sistema inmune ya hemos estudiado la influencia de la glicina, la arginina y la glutamina, y hemos hecho ya referencia en ese apartado y en el dedicado a la microbiota a la metionina que, debido a su importancia metabólica, retomaremos también en éste, analizando además la estrecha relación que mantiene con la glicina.

Detección de aminoácidos clave para el metabolismo tumoral. Análogos estructurales de aminoácidos en tecnologías PET.

El uso de análogos de diferentes aminoácidos en pruebas diagnósticas con tecnología de emisión de positrones (PET) nos permite clasificar su importancia relativa en el metabolismo tumoral.

La 2-desoxiglucosa se ha usado tradicionalmente como marcador PET para determinar el grado de extensión y malignidad de un tumor y sus metástasis, pero los análogos de aminoácidos han revelado su potencial diagnóstico (a veces superior) que aporta datos valiosos acerca de la propia naturaleza metabólica del tumor.

En este interesante estudio se comparó la eficacia diagnóstica en gliomas o metástasis cerebrales de diversos análogos de aminoácidos: metionina (MET), tirosina (FET), fenilalanina (FDOPA) y triptófano (AMT). Que el tumor capte preferentemente algunos aminoácidos nos dará pistas acerca de sus “preferencias” metabólicas y podremos deducir de ello estrategias terapéuticas.

Debido a que el cerebro de individuos no adaptados a la cetosis (la mayoría) suelen estar inundados de glucosa, es difícil establecer diferencias entre tejido cerebral sano y tumoral usando sólo análogos de la glucosa. Los aminoácidos ayudan a establecer diferencias más significativas debido a su mucha mayor avidez hacia ellos de las células tumorales respecto de las células sanas del cerebro.

De entre todos, es el análogo de la metionina el que produce una mayor fiabilidad de los resultados, no sólo para delimitar con mayor precisión las fronteras entre células sanas y neoplásicas, sino para discriminar grados de malignidad. Es también el que presenta una menor vida media, mostrando con ello quizás la necesidad hacia él que las células tumorales presentan.

Al analizar en otro apartado del libro el ciclo del metabolismo de un carbono ya hemos visto su importancia extrema en procesos vitales del organismo y cómo las células tumorales parecen haber perdido por completo su capacidad para establecer un saludable ciclo de la metionina, que recicle adecuadamente la homocisteína. Eso implica que la célula tumoral es dependiente por completo del aporte exógeno, extratumoral, de metionina, y ÉSA ES, QUIZÁS, LA ÚNICA CARACTERÍSTICA METABÓLICA COMPLETAMENTE UNIVERSAL EN TODAS LAS NEOPLASIAS, SEAN DEL GRADO QUE SEAN, INCLUIDAS LAS BENIGNAS.

La idea de un análogo de una molécula que sea ávidamente atrapado por el tumor (al “confundirla” con la molécula original) pero que no pueda ser metabolizado, es decir, que no pueda ser usado por las células neoplásicas para proliferar, como sí hacen con su contrapartida natural, es muy atractiva debido a su potencialidad terapéutica, aparente sencillez y elegancia.

No sólo porque de esa forma el tumor se “indigestaría” al “comer” de más algo que no puede utilizar, sino porque podrían servir como medio de transporte directo a las células tumorales de otras moléculas citotóxicas o inhibidoras de otros puntos de presión metabólicos, actuando de esa forma como “caballos de Troya”.

Otra posibilidad terapéutica similar pero diferente consistiría en limitar o impedir el aporte exógeno de esas piezas que el tumor necesita con mayor perentoriedad que el cuerpo sano, con la metionina como epítome.

En resumen, las estrategias terapéuticas que podrían deducirse del estudio de los aminoácidos (y de otras “piezas metabólicas” que analizamos a lo largo del libro) son:

  • Privar al tumor de esa pieza clave para él, por restricción dietética y/o usando una estrategia farmacológica o de suplementación que “vacíe” las despensas de esa pieza. Lo ideal es privar de dicha “pieza” sólo al tumor y no al organismo sano, combinando otras estrategias. En caso de no ser posible, debemos asegurarnos de que existe una asimetría, de forma que la “pieza” sea mucho más vital para la neoplasia que para el organismo, y que dicha privación no quebrará antes al enfermo que al tumor.
  • Darle en altas cantidades al tumor un análogo estructural de esa “pieza”, pero que no pueda metabolizar, de forma que sufra una especie de “atragantamiento”. Ya existen evidencias de esa capacidad en el caso de la 2-desoxiglucosa, el análogo de la glucosa usado en pruebas PET. Hablé de ello en este artículo.
  • Añadir, mediante alguna tecnología, otras moléculas (que sean citotóxicas o actúen sobre otros “puntos de presión” metabólicos del tumor) al análogo estructural de la “pieza” o a la “pieza” misma, que actuará como “caballo de Troya”.

Perfil sanguíneo de aminoácidos en pacientes de cáncer

El perfil de aminoácidos libres en pacientes de cáncer suele estar alterado (estudio), y se han identificado aminoácidos presentes en menor o mayor cantidad que la habitual en cualquier tipo de cáncer. Por ejemplo, descenso de histidina y glutamina, tal vez por ser consumidos ávidamente por las células neoplásicas, o incremento de prolina y alanina, moléculas que son tal vez una consecuencia del metabolismo tumoral. Algunos niveles de aminoácidos presentan alteraciones en cánceres de órganos específicos.

En el artículo dedicado a la caquexia ya comprobamos el papel que la degradación muscular inducida por el tumor: la neoplasia se asegura así de un suministro constante de aminoácidos esenciales para ella, como la glutamina, que necesita en cantidades exageradas. No es extraño que el intenso catabolismo, propio de las etapas avanzadas del cáncer, altere las cantidades de aminoácidos presentes en la sangre.

Pero tal vez en ese estudio sea el Triptófano el aminoácido que presenta una alteración más consistente y significativa, uniéndose a la metionina como el más importante para el metabolismo proteico tumoral. Más adelante lo estudiaremos en profundidad.

Aunque aún no sabemos con certeza qué lecciones podemos obtener de ello, y tal vez dicha alteración se deba sólo a una consecuencia de la actividad neoplásica (tanto de su propio metabolismo proteico como del que provocan en músculos e hígado), es un dato que debemos considerar para, junto con otros, poder deducir en el futuro medidas terapéuticas. De momento, sí podría ser usado (potencialmente), como herramienta de diagnóstico, al servir un simple análisis de sangre (estudio).

Los aminoácidos alterados correlacionan con la presencia también elevada de ciertas proteínas multifuncionales llamadas HMGB1, que inducen la degradación del músculo esquelético al inhibir la piruvato quinasa y el uso del glucógeno, y activan tanto mTOR como también, aunque parezca paradójico, la autofagia del entorno tumoral, que a su vez libera como metabolito glutamina al torrente sanguíneo y es utilizada como combustible por las células tumorales (estudio).

Hablaremos de todo ello más adelante, y ya hemos aludido a ello cuando analizamos la caquexia, pero de momento este hecho (junto con muchos otros) ejemplifica que todo está conectado: en este caso autofagia, glutaminólisis y caquexia.

Transportadores celulares de aminoácidos

La absorción de aminoácidos por parte del tumor se realiza con preferencia a través de ciertos transportadores, sobrexpresados en la mayoría de neoplasias. Las células sanas, por el contrario, utilizan con preferencia otros transportadores, de forma que es razonable suponer que pueda explotarse terapéuticamente esa diferencia.

Los más habituales que utilizan las células tumorales para captar los aminoácidos que necesitan, sobre todo debido a su elevada síntesis de proteínas, son el transportador de aminoácidos de isómeros L (LAT-1) y el ASCT2 (estudio, estudio). El LAT-1 es también el mecanismo de transporte de drogas como L-DOPA o Gabapentina (estudio).

Está sobreexpresado en la mayoría de células tumorales debido a fenómenos característicos de las neoplasias, como la hipoxia y los factores de crecimiento asociados a la hipoxia, mientras que las células sanas utilizan con preferencia otros transportadores (estudio)

La inhibición específica de esos transportadores ha demostrado potencialidad antitumoral (estudio) y sinergia con quimioterápicos como cisplatino en carcinomas escamosos de cabeza y cuello (estudio).

En el apartado práctico del libro listaremos algunos posibles inhibidores de transportadores de aminoácidos, que podrían hacer sinergia con el resto de medidas farmacológicas y metabólicas.

Otra particularidad metabólica común en la mayoría de los tumores, que diferencia a las neoplasias de las células sanas y que se puede añadir al arsenal con potencialidad terapéutica.

Potencialidad de las manipulaciones dietéticas de aminoácidos

Hay bastantes propuestas que utilizan los estudios acumulados para diseñar terapias basadas en restringir ciertos aminoácidos y añadir otros (estudio).

El problema es que los conocimientos aún son limitados y muchos de los estudios usan metodologías defectuosas y alcanzan conclusiones a todas luces erróneas o, al menos, dudosas. Cuando abordemos con mayor detalle el estudio de la glicina lo comprobaremos: algunas propuestas inciden en la “necesidad” de privar de glicina al tumor, algo a todas luces descabellado al estudiar tanto las necesidades del organismo (sobre todo en enfermos de cáncer), como el metabolismo tumoral.

Las interpretaciones erróneas están a la orden del día, así que soy muy escéptico con propuestas de suplementación de cócteles de aminoácidos en determinadas cantidades relativas. Creo más lógico ir despacio, estudiando la contribución metabólica específica de cada aminoácido y analizando, posteriormente, las contribuciones de ciertos “pares” que actúan de forma complementaria y casi opuesta, y también la de grupos de aminoácidos de características similares.

Haremos más adelante dicho análisis.

Conclusión

Hay un evidente potencial terapéutico escondido en el estudio de la contribución de determinados aminoácidos al tumor, ya sea de forma absoluta o relativa a otros, inhibiendo su captación, limitando su consumo, usando análogos estructurales o añadiendo moléculas antitumorales a ellos.

En siguientes artículos hablaremos de algunas de esas medidas y estudiaremos la contribución absoluta y relativa de aminoácidos como triptófano, glicina, metionina, homocisteína, histidina, asparagina, taurina o los de cadena ramificada.

Y trataremos de matizar, al nivel que ya aplicamos con la glutamina al estudiar la caquexia, porque que el tumor use un sustrato específico en altas cantidades no es señal inequívoca de que debamos restringir su ingesta. Hay que estudiar minuciosamente no sólo las necesidades tumorales, sino las del organismo sano.

4 Comments

  1. Inaki 13 enero, 2020
    • Alfonso Fernández 13 enero, 2020
  2. ana 30 julio, 2020
    • Alfonso Fernández 16 agosto, 2020

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