Colágeno y cáncer

En este artículo hablaremos de colágeno y cáncer. En concreto, de la hipótesis que señala a la síntesis deficiente de colágeno y al exceso de fibrosis como posible iniciador de la carcinogénesis y a cómo el tumor ya iniciado construye una densa malla de colágeno estructuralmente aberrante.

Este artículo es un extracto que estará recogido en el capítulo dedicado al metabolismo tumoral del libro Cáncer Integral.

En el libro también hablo de la enorme importancia del estroma tumoral y de los objetivos terapéuticos que de su estudio se desprende. En artículos futuros abordaré también ese tema esencial, que permite contemplar el cáncer desde otra perspectiva, más biofísica que bioquímica.

El colágeno: proteína estructural por excelencia.

Ya hemos hablado someramente de él en el capítulo dedicado a la microbiota y volveremos a mencionarlo más adelante, cuando estudiemos la participación de los aminoácidos en el metabolismo.

Es la proteína más abundante del reino animal y la principal componente de la matriz extracelular y del tejido conectivo. Casi la tercera parte de toda la proteína del organismo es alguna clase de colágeno, lo que explica la vital importancia de su correcta síntesis y funcionalidad.

El colágeno es una proteína animal, pero su aminograma es muy diferente del de otras “proteínas animales”, por lo que resulta inexacto mencionar de forma genérica a las fuentes animales de proteína como si hablásemos de algo homogéneo. Una de las posibles razones de los (supuestos) problemas asociados con el excesivo consumo de “fuentes animales” podría deberse a la falta de rigor y matiz tan típica de los tiempo que vivimos. El deficiente consumo de suficiente colágeno (que aporta un especial balance de aminoácidos), es decir, el desequilibrio de tipos de proteína animal, podría estar detrás de dichos (supuestos) problemas.

Hay más de 20 tipos de colágeno, pero entre el 80 y el 90% del colágeno del cuerpo consiste en los de tipo I, II o III, que forman fibrillas, una especie de hilos que son la base estructural del tejido basado en colágeno (estudio, artículo).

• Tipo I: se encuentra sobre todo en piel, huesos y tendones. Está repartido en todo el cuerpo salvo en tejido cartilaginoso, y es el más abundante en el tejido de las cicatrices como respuesta a un daño, pero también en los procesos de fibrosis. La resistencia tensional y la flexibilidad sin rotura de este tipo de colágeno es, gramo a gramo, superior a la del acero.
• Tipo II: aparece en humor vítreo y cartílagos. Suele estar formado por una combinación de varios tipos de colágeno.
• Tipo III: se encuentra en las paredes arteriales y en las fronteras internas de otros órganos huecos. Es también típico de la piel de los niños, por eso los suplementos de colágeno con abundancia del tipo III suelen publicitarse como tratamientos antiedad. Suele acompañar a las fibrillas de colágeno tipo I.

Las de tipo IV forman mallas bidimensionales, y otros tipos de colágeno suelen estar entrelazados en las fibrillas de tipo I, II y III con la ayuda de otras proteínas como glicoproteínas o proteoglicanos (artículo).

Todos los colágenos tienen composiciones similares y estructuras típicas de triple hélice que repiten una secuencia de Glicina-Prolina-otro aminoácido. Como veremos, los 3 aminoácidos más abundantes del colágeno son glicina, prolina e hidroxiprolina. Glicina y prolina conforman, ellas dos, más de una tercera parte del total.

El colágeno carece del aminoácido esencial triptófano (y de cistina), y es deficitario en metionina, tirosina e histidina. Más adelante estudiaremos las implicaciones en la salud y en el tratamiento del cáncer de ese balance aparentemente desequilibrado.

Aminograma del colágeno. Los porcentajes son aproximados y cambian en función de la fuente consultada.

El delicado proceso de síntesis de colágeno

La síntesis del colágeno se inicia en el retículo endoplásmático y el aparato de Golgi, donde se construye una proteína llamada procolágeno.

El proceso es completado en la matriz extracelular, donde ciertas enzimas eliminan propéptidos terminales, lo que posibilita que las proteínas de colágeno polimericen en las fibrillas, que son el auténtico armazón estructural del tejido conectivo final.

El colágeno formado en las masas fibróticas (generalmente de tipo I) tiene una alta capacidad de mutación, que suele ser dominante y, por tanto, se expande con suma facilidad. Basta con que un aminoácido cambie para que la estructura global sufra. La deficiencia de glicina, el aminoácido más abundante del colágeno, puede conducir a la creación de una proteína estructuralmente defectuosa y aberrante, lo cual puede conducir a un mal funcionamiento del órgano del que forme parte.

En los sucesivos pasos de síntesis de colágeno se necesita la presencia de diversos cofactores:

• El ácido ascórbico es uno de los más importantes y permite, entre otras cosas, hidroxilar prolina y lisina para formar hidroxiprolina e hidroxilisina (artículo).
• Se requiere también probablemente buenas dosis de arginina u ornitina (y que la arginina siga los caminos bioquímicos adecuados) para que se sintetice el segundo aminoácido más abundante: prolina (estudio).
• Zinc, cobre, hierro y manganeso. El zinc es un elemento que interviene en múltiples procesos del organismo y, como hemos visto en el apartado dedicado al sistema inmune, suele ser deficiente en enfermos de cáncer o, mejor dicho, el ratio entre zinc y cobre está desequilibrado, lo que conlleva una tendencia a la angiogénesis. Si bien el cobre parece imprescindible para la síntesis de elastina y el mantenimiento de unos vasos sanguíneos elásticos y funcionales (estudio), su exceso con respecto al zínc puede conducir a problemas de muy diversa índole, como estudiaremos en profundidad más adelante.

La deficiencia de algunos de esos elementos conlleva la formación de un colágeno estructuralmente deficiente y a un tejido conectivo mal cimentado. La deficiencia severa de cofactores como el ácido ascórbico puede conducir al escorbuto, del que hablaremos a continuación.

Colágeno del tejido tumoral. Colágeno deficiente como hipótesis de inicio del cáncer

En el año 1959, el doctor W.J.McCormick publicaba un interesante y controvertido artículo en el que señalaba la correlación que se había detectado entre la degeneración del tejido conectivo, constituido por un colágeno deficiente, y la aparición de neoplasias invasivas. El título era: “Cáncer: ¿una enfermedad del colágeno, secundaria a una deficiencia nutricional?” (artículo).

Como siempre, debemos resistir la tentación de haber encontrado LA causa, y en este libro ya hemos propuesto demasiadas hipótesis de posible inicio del cáncer como para no comprender que, con toda probabilidad, se trata de una enfermedad multicausal.

Pero también debemos entender la complejidad de las ligazones causales, y reunir cuantas más hipótesis razonables sean posibles nos permitirá obtener una visión más completa y aproximada de las razones comunes por las cuales todos esos problemas pueden desembocar, en combinación o por separado, lineal o conjuntamente, en la aparición de una neoplasia.

En el estudio se describen las áreas asociadas con zonas crónicamente dañadas como compuestas de un tejido “pseudoelástico”, que es una descripción alternativa al tejido fibrótico del que ya hemos hablado anteriormente (en otro apartado del libro). La degeneración elástica del tejido conectivo es típica de numerosas lesiones degenerativas del tejido epitelial que frecuentemente se convierten en precancerosas.

Las semejanzas con un cierto grado de escorbuto y la presencia de lesiones cancerosas asociadas a zonas de colágeno que han perdido su elasticidad hacen pensar que la deficiencia o el desequilibrio de algunos de los cofactores necesarios para la síntesis de un colágeno saludable pueden jugar un papel en el cáncer. Tal vez directamente ya en el inicio, al modificar la homeostasis tensional (como ya hemos explicado anteriormente en el libro), o indirectamente, al permitir que la neoplasia, recién formada por otras causas, avance gracias a la debilidad de la matriz extracelular circundante.

Se ha detectado una correlación entre la proteína CTRHC1 (collagen triple hélix repeat containing 1), expresada en procesos de reparación tisular y la agresividad de ciertos cánceres. Su presencia es mayor en lesiones benignas que en tejidos sanos, pero mucho mayor conforme se incrementa la capacidad invasiva y metastásica. Dicha correlación se ha encontrado en 16 de 19 tipos de cáncer analizados (estudio).

En otros estudios como éste se ha analizado la composición del procolágeno y el colágeno sintetizados en lesiones benignas, en carcinomas ductales infiltrantes y en sus metástasis, de cánceres de mama. En los tumores malignos y en las metástasis se observó una mayor expresión de procolágeno de tipos I y III en los fibroblastos del estroma, sin participación en la síntesis de células epiteliales malignas. La estructura de los haces de colágeno era también diferente a la del tejido sano y esas diferencias cuantitativas y cualitativas podrían facilitar la invasión.

El tejido sano que se degrada al someterse a daños externos o a los efectos de la edad presenta, en cambio, niveles reducidos de colágeno tipo I y un incremento de producción de metaloproteinasas (estudio).

Es decir, los niveles reducidos de colágeno tipo I podrían favorecer la aparición de lesiones preneoplásicas que, una vez formadas, tenderían a sintetizar elevados niveles de colágeno tipo I y III.

Los depósitos de colágeno tras el avance y la maduración de la matriz extracelular del entorno tumoral son preferentemente del tipo I y III tanto en heridas como en tumores pero, conforme pasa el tiempo, el colágeno tipo III se transforma y los tejidos más viejos contienen casi exclusivamente colágeno tipo I. De nuevo, eso sucede tanto en heridas como en neoplasias.

Linus Pauling propuso que las enfermedades cardiovasculares eran la consecuencia de una especie de escorbuto de baja intensidad que podría prevenirse con la toma de altas cantidades de vitamina C combinados con lisina y prolina. Aunque esa es sólo una hipótesis, no es descabellado considerarla como uno de los posibles mecanismos causales de carcinogénesis.

Debemos distinguir entre cantidad y calidad. No decimos que haya que sintetizar MUCHO colágeno en tejidos sanos, sino un colágeno SALUDABLE. A veces la relación es inversa, como demuestran los mismos tejidos neoplásicos, que generan mucho pero muy deficiente y aberrante colágeno. La excesiva densidad de colágeno no es sólo una consecuencia del metabolismo tumoral sino que, como ya vimos al hablar de las fibrosis, puede ser su causa. Tejidos no fibróticos pero muy densos en colágeno tienen muchas más probabilidades de ser inicio de una carcinogénesis en las células del parénquima inmersas en él. Como ejemplo, este estudio que demuestra correlación entre inicio y progresión del cáncer y densidad del colágeno del tejido mamario en ratones (estudio). Por tanto: calidad y cantidad deben converger en su justa medida: exceso de colágeno o un colágeno desnaturalizado pueden facilitar el inicio de carcinogénesis.

El posible recorrido es éste: deficiente colágeno estructural facilitaría la aparición de una neoplasia. Una vez establecida, la neoplasia tendería a sintetizar un exceso de colágeno, que sería también estructuralmente diferente del que se encontraría en tejidos sanos (estudio). Pero recordemos que las fibrosis previas a la aparición de la neoplasia pueden desencadenarla. Como la fibrosis no es más que una neoplasia benigna, que facilita la aparición de una neoplasia invasiva, completemos la hipótesis de carcinogénesis relacionada con las deficiencias en la síntesis de tejido conectivo de esta manera:

Tejido conectivo defectuoso, deficiente de colágeno tipo I > cambios en fibroblastos y fibrosis > células epiteliales desconectadas, infiltradas de fibrolastos y proteínas del estroma, con dificultades para obtener nutrientes, hipoxia y sometidas a elevadas tensiones mecánicas > cambios metabólicos de las células epiteliales (que fermentan y tienden a la proliferación) y de las infiltradas del sistema inmune (con cambios a fenotipos que considera el entorno como un embrión que debe ser alimentado o una herida que debe ser ‘reparada’) > neoplasia invasiva que sintetiza colágeno aberrante y en exceso > exceso de metaloproteinasas y acidez de la matriz tumoral, que facilitan la hidrolización del colágeno del tejido sano, la invasión y el avance del tumor.

¿Podría entonces ser el cáncer una consecuencia de cambios en el tejido conectivo, que ‘arrastrase’ a las células epiteliales hacia un metabolismo fermentativo (ante la hipoxia que esos cambios estromales acarreasen)? La hipótesis es razonable, y se une a otras tantas (como las relacionadas con problemas mitocondriales de todo tipo) que ya hemos formulado. Todas las hipótesis expuestas son factibles y pueden estar relacionadas o ser independientes, lo que explicaría que todos los caminos condujesen a la Roma de la transformación maligna neoplásica.

No perdamos de vista que el camino opuesto es también posible. Es decir, que los cambios en las células neoplásicas induzcan cambios en el estroma: las células tumorales pueden ser las inductoras de cambios en el estroma, o bien el estroma ya alterado ve exagerado su comportamiento inicial debido a los metabolitos procedentes de las células neoplásicas, que actúan como activadores paracrinos (estudio).

Como quiera que sea, independientemente de cual sea la causa inicial, se demuestra de nuevo que las potenciales consecuencias se transforman en nuevas causas, lo cual alimenta la rueda mortal del avance neoplásico.

Colágeno y estroma. Importancia del consumo de colágeno

Resulta poco riguroso proponer eliminar la capacidad del organismo de producir colágeno para impedir su formación por parte del tumor, porque eso favorecería el avance previo del tumor, que no encontraría resistencia en el colágeno mal conformado del tejido sano. Además, la síntesis de colágeno por parte del tumor es un proceso local, que llevan a cabo los fibroblastos y los miofibroblastos del entorno tumoral.

El tumor podría acaparar en ese caso la ya escasa capacidad de síntesis para añadir más daño al crear su estroma fibrotico y rígido (estudio). Se ha encontrado una asociación entre la forma como se disponen las fibras de colágeno y un peor pronóstico en enfermos de cánceres como el de páncreas (estudio).

En definitiva: el estroma tumoral debería ser otro de los objetivos prioritarios a la hora de plantear una estrategia terapéutica, que podría explicar porqué la cirugía sigue siendo la acción estándar más útil y la única que ha demostrado con claridad aportar ventajas a la hora de añadir calidad y cantidad de vida.

Dichas estrategias combinadas deberían asegurar que se proporciona al organismo los amnoácidos necesarios para la síntesis de un colágeno de buena calidad, porque aunque la glicina o la prolina no son esenciales, el organismo puede tener dificultades para sintetizarlos a la velocidad debida (la glicina, por ejemplo, se usa en muchos otros procesos orgánicos, por lo que es altamente demandada).

Consumir mucho colágeno no implicará necesariamente crear más colágeno, pero sí aportará los ladrillos estructurales, en el ratio adecuado, que son el primer eslabón para esa síntesis. El aporte nutricional adicional de vitamina c, manganeso y zinc, y la disponibilidad de los tejidos sanos de cobre y hierro (que suele acaparar el tumor), facilitará que los tejidos construyan un colágeno más capaz de resistir los avances del tumor. Si a eso añadimos las estrategias físicas o químicas para destruir el estroma tumoral o frenar su síntesis, añadiremos una capa terapéutica de gran valor a la quimio o la radioterapia.

No olvidemos el apartado emocional y el control del estrés, de lo que más adelante hablaremos: el cortisol es, por ejemplo, un potente aterogénico que dificulta la formación de tejido conectivo saludable en los vasos, favoreciendo su catabolismo (estudio, estudio).

El estudio de las complejas relaciones entre diversas hormonas, de lo que ya he hablado en otros artículos (estrógenos y progesterona y testosterona) y escribiré extensamente en el futuro, adquiere también aquí mayor significado: el equilibrio endocrino promueve o dificulta la síntesis de un colágeno saludable, y algunos estrógenos podrían intervenir en este hecho, explicando de nuevo su peligrosidad en lo concerniente al cáncer aunque, como siempre, la complejidad de este proceso requiere un abordaje muy matizado: el estradiol parece incrementar la síntesis de colágeno, pero no así su calidad, y recordemos que ése puede ser el punto decisivo: la generación de un exceso de un colágeno tendente a la fibrosis, que no aporta funcionalidad al tejido sino todo lo contrario (estudio). Recordemos también que estructura=función.

Todos estos datos certifican la necesidad de atender al organismo en primer lugar, y de que un enfermo de cáncer no es tan sólo una acumulación de células neoplásicas reunidas en forma local.

Colágeno en los tejidos sanos de enfermos de cáncer. Escorbuto funcional en estadios avanzados.

Ya hemos propuesto la hipótesis de cómo las deficiencias nutricionales pueden conducir a una síntesis deficiente de colágeno y cómo éste puede desencadenar una carcinogénesis. Enfoquémonos ahora en las características del colágeno de los tejidos no neoplásicos de un paciente de cáncer.

Aunque el escorbuto es una enfermedad asociada al pasado, típica de marineros que desconocían los nocivos efectos de la deficiencia prolongada de vitamina C, aún se detectan casos en personas de edad avanzada que viven solos y con descuidados hábitos de vida y alimentación, quienes consumen altas cantidades de alcohol o quienes siguen diálisis peritoneal o hemodiálisis. Y también se detectan casos de escorbuto en pacientes de cáncer, aunque generalmente sucede cuando se asocian a su enfermedad algunas de las características y hábitos anteriores (estudio).

Las deficiencias nutricionales pueden estar asociadas a las complicaciones típicas de etapas avanzadas del cáncer (como en la caquexia, de la que ya hablé en este artículo), o a los efectos secundarios de la quimio o la radioterapia, pero también a que el tumor acapara los cofactores para poder hacer frente a sus necesidades aumentadas de colágeno en SU tejido, a costa del colágeno del tejido sano del resto del organismo.

Recordemos que un tumor es una especie de embrión aberrante que consigue ‘convencer’ al organismo de que debe ponerse a su servicio para asegurar el crecimiento de algo interpretado como una nueva vida aunque, a la postre, ese hecho acabe con la vida del huésped.

En etapas previas del escorbuto, los síntomas de deficiencia de vitamina C no son específicos (cansancio, debilidad, irritabilidad), por lo que pueden pasar inadvertidos. Incluso cuando se hacen algo más severos pueden seguir sin ser identificados, pero esta vez sí son más evidentes: anemia, anulación inmune (tanto de los fenotipos que combaten infecciones como de la de los que curan heridas) y gingivitis (inflamación, sangrado y retraimiento de las encías).

La gingivitis está producida por una combinación de deficiencia de síntesis del tejido conectivo oral y dificultad para que curen las heridas: la síntesis de colágeno y el sistema inmune se ven comprometidos ante la falta de vitamina C, que se utiliza profusamente en situaciones de estrés o infección (o es acaparado por el estroma de las neoplasias). Hablaremos extensamente más adelante de esta importantísima vitamina, pero recordemos que los seres humanos, al contrario que la mayoría de animales, no podemos sintetizarla y debemos adquirirla de fuentes exógenas.

La anemia, la incapacidad de lucha frente a infecciones (potencial similar al empleado para luchar contra neoplasias) y la síntesis defectuosa de tejido conectivo son factores de riesgo que facilitan el avance tumoral, y ya los hemos explicado en este y en anteriores apartados del libro: la gingivitis puede derivar en una afectación ósea del maxilar que conduzca a una periodontitis, una inflamación relacionada con un profunda disbiosis oral, que resulta en infección e inflamación (estudio).

No resulta extraño conocer que existe una correlación entre mala salud oral (ya hemos hablado de ello en el capítulo dedicado al sistema inmune) y mayor riesgo de cáncer (estudio, estudio). En la periodontitis se exacerba la síntesis de metaloproteinasas como colagenasas, producidas por los neutrófilos asociados a la inflamación y que colaboran en la destrucción del tejido conectivo y óseo (estudio).

Una vez establecido, ya hemos visto anteriormente en el libro que el colágeno sintetizado por el nuevo tumor se convierte en un factor de riesgo adicional de avance tumoral al modificar la homeostasis tensional, pero también al facilitar la glicólisis fermentativa y, por tanto, la proliferación (estudio).

Que los compradores de caballos (y de esclavos) comprobasen la fortaleza de los dientes de sus adquisiciones potenciales albergaba una evidente sabiduría práctica e intuitiva, desarrollada a base de observación, prueba y error.

Twitter y las simplificaciones dicotómicas

En twitter y otras redes sociales los habituales mensajes simplistas y dicotómicos son desesperanzadores: “¡Es absurdo suplementar con vitamina c en enfermos de cáncer!”, “¡Tomar colágeno no sirve para fabricar colágeno, no se deposita en las articulaciones!”.

Pero ya acabamos de comprobar la necesidad de que el organismo disponga de suficiente vitamina C, para asegurar la síntesis de un colágeno que resista el avance tumoral (no hablamos de un remedio milagroso, claro está, si no de no de ponerle las cosas fáciles a la enfermedad).

Aunque esa vitamina C pueda ser utilizada también por el estroma tumoral, puede que suceda lo mismo que con la glutamina: restringir su ingesta perjudica al organismo más de lo que perjudica al tumor. A dosis bajas puede que la vitamina C permita que los niveles sean adecuados para una adecuada síntesis de colágeno sano, pero en el apartado dedicado a las acciones prácticas estudiaremos la potencialidad terapéutica de utilizar macrodosis de ácidos ascórbico, y los diversos puntos de presión que esa terapia puede pulsar.

Respecto a la toma de colágeno: incluso aunque realmente éste se hidrolizara por completo en el aparato digestivo, los aminoácidos resultantes de dicha hidrolización se incorporarían al organismo en los ratios y cantidades adecuadas para una mejor síntesis prosterior de colágeno (ya hemos visto que una deficiencia de glicina -y también de prolina- puede resultar catastrófica y desencadenar un proceso de incorrecta cimentación del tejido conectivo de los órganos), pero resulta que los péptidos de colágeno ingeridos SÍ puede que se incorporen a los tejidos conectivos y las articulaciones: en algunos estudios se empleó gelatina hidrolizada con un marcador y se comprobó mediante prueba de contraste un incremento de radiactividad en el cartílago de los ratones tratados, prueba de que sí se producía una acumulación tras la ingesta (estudio).

Los estudios confirman que la toma de colágeno hidrolizado o de péptidos de colágeno condujo a una reducción de síntomas en osteoartritis (estudio), artritis reumatoide (estudio), gingivitis (estudio) o periodontitis (estudio).

Pero también afecta positivamente en otros ámbitos, como una mejora de la composición corporal y la fuerza muscular al combinarse con ejercicio de resistencia (estudio), algo de EXTREMA IMPORTANCIA para un enfermo de cáncer.

Por lo tanto, la suplementación con vitamina C y colágeno hidrolizado, o el consumo de abundantes fuentes de colágeno y gelatina parece ser un consejo cuyos potenciales beneficios exceden con mucho los supuestos daños.

Esas ventajas no se limitan al apartado de contribución a la síntesis de un estroma sano, sino que su distribución de aminoácidos también contribuirá favorablemente en otros procesos metabólicos, que trataremos más adelante y en otros artículos del blog.

Conclusiones

El cuerpo acumula colágeno conforme envejece, y las distintas variedades de colágeno se transforman en otras tendentes a la fibrosis. Las evidencias de que el cáncer podría ser un fenómeno relacionado con células no directamente neoplásicas y con proteínas estromales no celulares transformaría la visión que de él tenemos, y desde luego debería alterar ya el abordaje terapéutico actual.

De este largo apartado podemos concluir que cantidad y calidad no siempre van de la mano, y que un exceso de producción de un colágeno que no ayuda (de forma proporcional a su cantidad) a la funcionalidad del tejido y el órgano donde está inmerso puede conducir a una situación patológica asociada al exceso de fibrosis.

Una de las posibles causas de algunos cánceres puede ser, quizás, la ruptura de la homeostasis tensional y la hipoxia asociada al exceso de estroma. Construir un colágeno de calidad, donde se equilibren las enzimas constructivas con las destructivas del colágeno fibrótico  debería ser una prioridad a la hora de prevenir la aparición del cáncer o su recidiva una vez tratado.

Pero respecto al tratamiento de tumores ya establecidos: los datos demuestran que hay una necesidad imperiosa de eliminar la protección que la malla fibrosa ejerce sobre las células del tumor con acciones locales del tipo que sean. El microentorno, de nuevo, en el centro focal, con el estroma y sus componentes no celulares como protagonistas: las acciones físicas que explicaremos en el apartado dedicado a la biofísica serán, por tanto, de especial importancia, e intentarán complementar a la cirugía que, como ya hemos explicado, sigue siendo el tratamiento convencional más útil.