El peligro de la fibrosis

En este artículo analizo un tema muy importante, porque alude a otro desequilibrio frecuentemente pasado por alto al analizar el cáncer: el tensional o mecánico, producido por una aberrante malla extracelular y por las células no tumorales que en ella habitan y que dan soporte al tumor.

La fibrosis refleja el estado de dicha malla extracelular tumoral, y no es extraño comprobar que las habituales fibrosis correlacionen con mayor riesgo posterior de desarrollar una neoplasia en esa zona.

También nos recuerda que una masa neoplásica es algo más que “células tumorales”, sino que es además un complejo ecosistema de relaciones, similares a las que se desarrollan en un especial embrión aberrante y que las acciones prácticas dirigidas contra esa zona “no tumoral” pero que da soporte a la masa tumoral son de importancia similar a las que atacan directamente a las células tumorales.

Analizar esa zona “no tumoral” pero tan peligrosa para el paciente como la tumoral misma es uno de los objetivos de varios de los apartados de la Enciclopedia del Cáncer, de cuyo contenido este artículo es sólo un pequeño extracto.

Ese análisis nos permitirá encontrar otros “puntos de presión” que puedan ser pulsados con medidas terapéuticas totalmente prácticas.

Fibroblastos, reacción desmoplástica y fibrosis

Los fibroblastos son células del tejido conectivo que juegan un importante papel en la homeostasis de tejidos como el epitelial y en la reparación de heridas. Son los encargados de crear y remodelar la matriz extracelular mediante la secreción de metaloproteinasas e inhibidores de metaloproteinasas.

Las metaloproteinasas son una familia de enzimas dependientes del zinc, encargadas de hidrolizar proteínas del tejido conectivo (colágenos, elastinas o proteoglicanos) (estudio). Las abordaremos en profundidad en otro apartado del tomo III.

La fibrosis es un exceso de tejido conectivo, que puede ser normal (transitorio, resultado de un proceso de reparación tisular puntual) o patológico. En este último caso la fibrosis es una respuesta excesiva a un continuo proceso de curación, donde se depositan en exceso proteínas de la matriz extracelular, que pueden interferir en el funcionamiento normal y deseable del órgano donde se produce.

A ese crecimiento exagerado del tejido conectivo se le denomina reacción desmoplástica. Analicé la importancia de un colágeno estructuralmente saludable, en cantidad y calidad, este artículo.

No es extraño que las fibrosis en algunos órganos suelan correlacionar con tendencia a la transformación neoplásica, como sucede, por poner sólo dos ejemplos, con las lesiones bucales fibróticas y el carcinoma oral (estudio) o la fibrosis asociada al hígado graso no alcohólico y la tendencia al desarrollo de carcinoma hepatocelular (estudio).

La fibrosis podría describirse como un ‘exceso de factores reparadores’, e implica pérdidas funcionales en el tejido donde se desarrolla, producidas tal vez, entre otras causas, por desequilibrios en las tensiones mecánicas.

El fallo en resolver adecuadamente el proceso de reparación tisular conduce a un proceso de evolución alostática. Es decir, la homeostasis se alcanza sucesivamente con cada proceso de reparación del tejido, pero a costa de ‘mover’ el punto de equilibrio. Cuando la alostasis ha desplazado el punto ‘normal’ en el que se alcanza la homeostasis, se produce una situación donde dicho equilibrio ya no puede ser alcanzado de nuevo y podríamos enfrentarnos a una patología.

La fibrosis es por tanto la forma como el organismo alcanza la homeostasis exagerando un proceso que, en condiciones normales, no la necesitaría. Dicha exageración acarrea unas consecuencias que, pasado un punto, pueden ser incompatibles con el correcto funcionamiento del tejido o el órgano. En ese momento ya no es posible desplazar más el punto de equilibrio alostático y se desemboca en una nueva situación patológica.

La fibrosis, mecanismo “exagerado” en el proceso de curar heridas, puede acarrear a la larga otro tipo de desequilibrios. En este caso, el depósito excesivo de proteínas de la matriz puede producir excesiva rigidez y alteración de las tensiones mecánicas. Ese incremento de fuerzas estresoras puede producir una disrupción en la capacidad de mecanorreciprocidad, que conduce a cambios epigenéticos que alteran el ciclo celular y facilitan, por ejemplo, la proliferación. Esto es, desde luego, sólo una hipótesis, no una afirmación axiomática, porque son las hipótesis (razonables) las que permiten que la ciencia avance y aporte valor concreto. Lo explico con más detalle en el tomo III.

Por esa razón una lesión repetida que obliga a ‘exagerar’ la curación en forma de fibrosis y supone un desafío constante a la capacidad metabólica de un tejido, puede conducir a una neoplasia. Si a eso le añadimos el fallo mitocondrial y un exceso de utilización de la vía fermentativa, tenemos una foto de un proceso de reparación sucesiva cada vez más defectuosa que ya no da más de sí.

Un cáncer, por tanto, puede ser tal vez producido por un ‘exceso de curación repetida’ en un tejido sometido a constantes daños, a una sobreestimulación del proceso curativo que sobrepasa las capacidades reparadoras del tejido (estudio, estudio).

El proceso de metástasis está influido igualmente por los cambios en el microentorno tumoral y el estroma, sobre todo en lo que respecta a los cambios estructurales de los componentes no celulares de la matriz extracelular y a la hipoxia (estudio).

Miofibroblastos

Los miofibroblastos son fibroblastos activados que adquieren las características de células de tejido liso. El paso de los fibroblastos a este fenotipo se asocia a mecanismos de reparación de daños en tejidos, pero también a progresión de neoplasias (estudio).

La abundancia de miofibroblastos y el exceso de fibrosis asociada a la reacción desmoplástica correlacionan con la agresividad de tumores como el de hígado (estudio). Las alteraciones de comportamiento de los miofibroblastos parecen ser una de las causas de los procesos alterados de cicatrización (y eso es, a fin de cuentas, un cáncer) e incluso del envejecimiento.

Fibroblastos asociados al tumor (CAF)

Además de los miofibroblastos, los fibroblastos asociados al tumor (CAF) tienen gran importancia en el desarrollo tumoral, lo cual permite plantear posibles medidas terapéuticas que los tengan como objetivo. La existencia de esas células no transformadas, que interactúan con las células neoplásicas de forma compleja, podría explicar las diferentes respuestas a los fármacos que exhiben enfermos con tumores supuestamente similares en extensión y agresividad (estudio).

Los fibroblastos asociados al tumor parecen implicados en el remodelamiento metabólico y colaboran con el viraje agresivo de las células tumorales a las que se asocian. Debemos considerarlos, por tanto, “socios y cómplices”, aunque no sean los que cometan directamente el “crimen”. Establecen con las células tumorales una relación simbiótica que los convierte en piezas clave del proceso neoplásico (estudio).

De nuevo nos encontramos con un doble papel: la influencia de los fibroblastos, de la matriz de colágeno que estos segregan y del componente estromal en general, como causa de la carcinogénesis, y la abundancia de fibroblastos como consecuencia de la carcinogénesis previa.

Esto hace que determinar el inicio del proceso sea tarea casi imposible, pero también que debamos tener en cuenta múltiples puntos de presión que pueden acelerar el proceso neoplásico pese a ser posibles consecuencias de dicho proceso, porque terminarán por convertirse en nuevas causas.

El conocimiento que estamos recolectando del estroma nos obliga a añadir una nueva capa de complejidad a lo que sabemos del cáncer: no sólo debemos ‘atacar’ a las células tumorales, sino destruir el entramado de células y proteínas no malignas que las rodean, pero que conforman en su conjunto un tejido (incluso podríamos hablar de un órgano, debido a la influencia endocrina sistémica que consigue desarrollar) maligno por su comportamiento.

O hacemos algo contra ese órgano y su soporte estructural y celular o podríamos estar facilitando un nuevo crecimiento tumoral pese a haber acabado con “todas” las células tumorales previas.

Los CAF segregan proteínas que podrían servir como marcadores tumorales y como objetivo terapéutico, según algunos estudios, aunque, salvo en lo que respecta al caveolin-1, subexpresado al parecer en todos los estromas tumorales y del que luego hablaremos, no hay acuerdo entre los estudios, que muestran resultados contradictorios en el resto de marcadores supuestamente asociados con la actividad de los CAF.

La identificación de los fibroblastos e incluso su definición, no es sencilla, y los marcadores que se han propuesto para definirlos y encontrarlos no son satisfactorios. El origen de los fibroblastos puede ser múltiple y más que hablar de una clase de células algunos estudios los definen mejor como un ‘estado’ celular que puede ser satisfecho por diversos tipos de células.

Se ha propuesto la hipótesis de que los fibroblastos procedan de células madre mesenquimales que, asociadas al tumor, son estimuladas para que se diferencien en células adultas, que “ayuden” al desarrollo de lo que ya sabemos que podría considerarse una neoplasia, esto es: un embrión aberrante.

También se ha propuesto como posible el proceso inverso: que los fibroblastos adultos puedan producir células multipotenciales capaces de diferenciarse en las de otros tejidos (estudio).

Las diferentes procedencias potenciales de los CAF hacen que un abordaje terapéutico basado en ellas sea difícil, y tal vez haya que considerar apuntar mejor, con estrategias combinadas, a las estirpes celulares de las que podría proceder.

Los CAF tienen un fenotipo alterado: proliferan más rápido, generan más colágeno y segregan más factores de crecimiento que sus homólogos asociados al tejido sano. Al ser inyectados en un cultivo de células cancerígenas, los CAF tienen la propiedad de acelerar el crecimiento del tumor, e incluso aceleran la carcinogénesis al infiltrarse en tejido sano. También aportan mayor capacidad invasiva debido, entre otras cosas, a que segregan altas cantidades de enzimas metaloproteinasas.

Enlazamos este tema con el del lactato, que abordo en otro apartado del tomo III, para resaltar que el lactato parece acelerar la remodelación del paisaje estromal al influir en los fibroblastos asociados al tumor. Dicha influencia conlleva la secreción de factores de crecimiento por los fibroblastos que conducen a una multirresistencia a los fármacos. La influencia del lactato es, por tanto, aún mayor de la que ya conocíamos, y apuntala la hipótesis de que es uno de los objetivos terapéuticos de mayor potencial (estudio). Por eso lo analizo extensamente en los libros de la Enciclopedia para encontrar dianas terapéuticas basadas en él.

Mientras que los fibroblastos del tejido sano se sitúan de forma estructurada, los CAF invaden más arbitrariamente la masa de tejido tumoral y se infiltran entre las células neoplásicas. Los CAF segregan además algunas quimiokinas como a CXCL12 que puede favorecer la angiogénesis y la vasculogénesis, pero también la metástasis. Se han encontrado CAFs asociados a metástasis que parecen preparar el terreno para que las nuevas “semillas” tumorales prosperen. Factores como la IL-1 o el TNF-α son conocidos activadores de los CAF (estudio).

Caveolin-1 (CAV-1)

En el tomo III analizo también, en el apartado dedicado la síntesis de lípidos, las caveolas: son rafts invaginados abundantes en las membranas tumorales. Adelantemos que las caveolas están enriquecidas con una familia de proteínas llamadas caveolin, de las cuales el caveolin-1 (CAV-1) es una de las más abundantes, y los niveles de CAV-1 de los fibroblastos correlacionan inversamente con la agresividad del tumor, mientras que no hay una correlación clara entre dicha agresividad y los niveles de CAV-1 de las propias células tumorales.

Nos hemos referido ya a esta proteína anteriormente, al explicar el efecto Warburg reverso, así que puede que las acciones que la tengan como objetivo sean más importantes de lo que a primera vista pudiera parecer.

Los tumores de ratones cuyos fibroblastos son deficientes en CAV-1 muestran un crecimiento tumoral más rápido, mayor angiogénesis, permeabilidad vascular, extravasación de fibrinógeno y coagulación, y el uso de potenciadores de la CAV-1 estromal frenó la permeabilidad y el avance y angiogénesis tumoral (estudio).

¿Por qué nos torturas? 😉

Te preguntarás ¿Por qué este tipo me tortura de esta manera con semejantes análisis, que me ponen la cabeza loca?

Pues porque de cada análisis profundo y lleno de siglas y relaciones hipercomplejas pueden extraerse “puntos de presión” simples, como el que acabo de dejar consignado en negrita: fallas en el sistema tumoral que podemos resumir y “bajar a la tierra”, que luego podemos usar para encontrar terapias prácticas que apunten a ellas.

¿Dónde lo haremos? En Oncología Metabólica.

Así, podremos avanzar hacia una solución gracias a la colaboración entre esas dos formas de análisis:

• El profundo y conceptual de Cáncer Integral (aunque YA he propuesto decenas de terapias concretas en varios de los libros de la Enciclopedia del cáncer).
• El práctico y concreto de Oncología Metabólica.

Imagina si conseguimos combinar varias de esas terapias de manera que alcancemos un punto de colapso en la “estructura” tumoral.

Sería el premio gordo.

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