Vídeo: epigenética, folato y cáncer

A continuación el vídeo explicativo y, más abajo, una transcripción en texto de su contenido.

Transcripción del vídeo

Todos hemos escuchado eso de que “el cáncer es más de 200 enfermedades de origen genético”. Los oncólogos dicen “los genes mutan y la célula pierde el control”.

Lo que no explican es por qué ni cómo mutan dichos genes y por qué miles de posibles mutaciones diferentes conducen todas a un comportamiento metabólicamente similar.

Lo cierto es que el camino que podemos rastrear es el inverso: los cambios metabólicos son previos y estos conducen a una expresión génica posterior aberrante e inestable.

Ese hecho me sirve para explicar cómo se facilita o se frena esa manifestación génica, en un mecanismo llamado metilación. También dejaré constancia de un hecho genético que sí puede facilitar el desarrollo de un cáncer pero que a su vez no hace más que solidificar la idea de que el cáncer es una enfermedad de origen genético.

Metilación

Expliquemos primero el mecanismo de la metilación: consiste en la adición de un grupo metilo (-CH3) a una molécula, que actúa como una especie de “cerrojo” al impedir la unión de factores de transcripción.

Es, por tanto, el principal mecanismo de control epigenético: un mecanismo de silenciamiento génico que no modifica el ADN sino su transcripción, su expresión y “comportamiento”.

Además, las células que reciben un determinado patrón de metilación suelen transmitirla a sus clones, que heredan el posible desequilibrio.

Probablemente la metilación esté implicada en el complejo mecanismo evolutivo: las condiciones ambientales modulan la respuesta fenotípica, que se adapta a ellas, y termina por ser incorporada al genotipo aunque dichas condiciones ambientales cambien.

Eso conduce a una adaptación modulada por la interacción entre el entorno y el “paisaje genético”, que no es por tanto una roca sino una masa de arcilla moldeable. En síntesis: el ADN no cambia, pero sí la forma en que se expresa (o, lo que es lo mismo, la forma en que funciona).

La importancia de la metilación se demuestra en dos procesos aparentemente muy distintos pero que presentan enormes similitudes, como ya he resaltado muchas veces: el desarrollo embrionario y el proceso neoplásico.

Una neoplasia es una especie de embrión aberrante, y multitud de procesos bioquímicos y metabólicos de esa cáscara que representa el microambiente tumoral son similares a los que suceden dentro de la cáscara del embrión.

En los embriones, la distinta expresión génica modula la aparición de diferentes tejidos y órganos, y los fallos en la metilación pueden conducir a problemas congénitos graves, como demuestran los casos de espina bífida que se previenen con la adición de ácido fólico (suplementación que, dicho sea de paso, no es óptima y a la que más tarde haré referencia).

De forma un tanto simple podemos decir que una hipometilación conduce a una sobreexpresión e inestabilidad génica, mientras que una hipermetilación conduce a un silenciamiento de los genes implicados en ella.

Además, la metilación depende de factores genéticos y de estilo de vida.

¿Qué factores genéticos tienen más importancia para alterar esos patrones epigenéticos? Hablemos de los polimorfismos.

Polimorfismos

Un polimorfismo no es más que una mutación, un cambio en un lugar determinado de la secuencia de ADN, que no se limita a unos pocos individuos, sino que es acarreada por una parte de la población superior a un 1%.

Esos polimorfismos relativamente abundantes determinan comportamientos de nacimiento diferentes, tendencias que serán por tanto más difícilmente modificables aplicando ciertos hábitos, que sí tendrían más impacto en otros individuos sin dichos polimorfismos.

El ciclo de un carbono es un proceso de extraordinaria importancia porque engrana otros dos ciclos, el del folato y el de la metionina, que influyen en 3 procesos de importancia capital:

La metilación, la síntesis de glutatión, que es el más poderoso antioxidante endógeno, y la síntesis de nucleótidos, que son los ladrillos básicos de construcción de ADN y ARN.

Su impacto en multitud de procesos orgánicos es tal, que los polimorfismos en ciertos genes que influyen en cómo un organismo viene preparado “de serie” para llevar a cabo el ciclo de un carbono sí impactarán considerablemente en la tendencia “de serie” a la enfermedad de ese individuo.

Algunos de los nutrientes necesarios para el correcto funcionamiento de ese ciclo son folato, vitamina B12, vitamina B6, rivoflavina, betaína y glicina. Y, por supuesto, también deben participar correctamente una serie de enzimas que median en las reacciones del ciclo.

Su correcto funcionamiento dependerá de factores genéticos, dietéticos y de absorción de nutrientes. Problemas en alguno de esos 3 componentes pueden desestabilizar todo el ciclo y conducir a malas consecuencias: bien debido a problemas congénitos con polimorfismos de ciertos genes, bien a una deficiencia dietética o bien a problemas en el aparato digestivo que impiden la correcta absorción de esos nutrientes.

Hay un gen (MTHFR) que provee instrucciones para sintetizar la enzima metilentetrahidrofolato reductasa que convierte el inactivo ácido fólico en folato activo, participante esencial del ciclo del folato, uno de los dos “engranajes” del ciclo de un carbono. Un fallo en algún punto del ciclo impacta en todas esas funciones decisivas de las que hemos hablado.

Los polimorfismos de este gen pueden conducir a una deficiente síntesis de folato biológicamente eficaz, que afectará al ciclo completo y puede producir problemas múltiples al desequilibrar el balance ácido fólico/folato: inmunidad reducida, anemia, riesgo de disfunción cognitiva, resistencia a la insulina, problemas cardiovasculares, etc.

Esto también conduce a un problema de metilación, que es una de las funciones de un correcto ciclo de un carbono. Los defectos congénitos de la metilación hacen propenso a quienes los muestran a padecer determinadas dolencias, aunque esa tendencia puede mejorarse o corregirse mediante estilos de vida, porque la metilación puede modularse incluso en presencia de una carga genética desventajosa: podemos ganar la partida incluso con cartas defectuosas. Es el puente que une el “determinismo genético” con la responsabilidad de nuestros actos.

Si buscamos la influencia que la metilación tiene en el proceso neoplásico vemos que, en general, la hipometilación (y, por tanto, la inestabilidad genética), incrementa la propensión de padecer un cáncer.

Eso nos lleva a concluir que los procesos celulares no son darwinianos, esto es, sometidos al azar de los cambios genéticos, sino lamarckianos. Es decir, intencionales, libres del azar, derivados de sucesos externos que modulan las respuestas genéticas de base. Y el cáncer es quizá el más lamarckiano de los procesos, al estar sometido a cambios metabólicos drásticos que obligan a constantes readaptaciones genéticas posteriores a dichos cambios, a través de “interfaces epigenéticos”.

¿Cuál es uno de los mejores moduladores de la metilación? El folato o vitamina B9

Folato

Los bajos niveles de folato están ocasionados por deficiencias dietéticas, malabsorción intestinal y condiciones que incrementan su requerimiento, como el embarazo, o el uso de fármacos antifolato. Un déficit puede conducir a la anemia megaloblástica, aunque sólo cuando es muy pronunciado.

Su importancia capital en procesos de metilación y anabolismo la hace una pieza clave cuya deficiencia correlaciona con todo tipo de dolencias: desde enfermedades cardiovasculares a cáncer, déficits cognitivos o depresión.

Debido a la asociación tan fuerte entre déficits de folato y problemas de desarrollo en el tubo neural (espina bífida sobre todo), es extensiva la suplementación en embarazadas con ácido fólico, pero se ha comprobado que el beneficio de mantener niveles adecuados de folato benefician a la embaraza también de otras formas, al disminuir el riesgo de otros problemas asociados al embarazo como anemia, nacimientos prematuros, preeclampsia o muerte fetal.

Su impacto en el reciclaje de la homocisteína explica que su deficiencia conduzca a una hiperhomocisteinemia, cuyo impacto negativo ya analicé en los libros. Los niveles de homocisteína son uno de los marcadores más importantes para determinar el estado general de salud de un individuo.

Las correlaciones entre déficits de folato y mayor riesgo en cánceres de colon, mama, etc, se han encontrado en muchos estudios. Otros también dicen haber encontrado correlaciones cuando la ingesta es excesiva, pero, al analizarlos con detenimiento, la mayoría de ellos hacen referencia a la fortificación o suplementación con la forma sintética, ácido fólico.

Los estudios muestran que 5-MTHF tienen al menos similar capacidad que el ácido fóclico de mejorar los niveles sanguíneos del folato, pero añade el beneficio de mejorar más los efectos observados de la deficiencia de vitamina B12 y tienen menor interacción con fármacos que inhiben la enzima dihidrofolato reductasa. Y las personas con polimorfismos del gene MTHFR harán bien de huir de la suplementación con ácido fólico y usar 5-MTHF o no harán más que empeorar su problema.

Por tanto, la suplementación NO debería ser con ácido fólico, sino con 5-MTHF.

Folato y cáncer en prevención y tratamiento

Hay correlaciones epidemiológicas entre algunos cánceres y bajos niveles de folato, una evidencia suficientemente sólida (proveniente quizá tanto de su deficiencia como de la hiperhomocisteinemia resultante) como para aconsejar mantener niveles adecuados de folato (que debe aumentar) y homocisteína (que debe disminuir).

Por tanto, respecto de la prevención las cosas están muy claras: el folato disminuye el riesgo de padecer cáncer. Pero ahora nos interesa averiguar si hay un potencial terapéutico en la suplementación con 5-MTHF.

Como es ya habitual, nos encontramos con aparentes contradicciones.

En primer lugar, los estudios parecen confirmar que el tejido neoplásico sobreexpresa receptores de folato (FR-α). En un estudio en concreto, se analizaron los tejidos de 48 enfermos de glioma, obtenidos tras cirugía: el tejido cerebral sano y los gliomas de bajo grado no presentaban expresión significativa de receptores de folato, pero estos se incrementaban gradualmente conforme crecía la malignidad de la neoplasia cerebral.

Es lógico, porque las células de los mamíferos requieren folatos para generar nucleótidos para el crecimiento y la división y una célula tumoral no es más que una célula humana, que necesita aproximadamente lo mismo, pero en grandes cantidades, aunque, eso sí, usando a veces formas enzimáticas diferentes.

En otro estudio se encontró que los fármacos antifolato como Metotrexato y Pemetrexed atacaban específicamente a las células madre de glioblastoma, mientras que eran inocuas para los fibroblastos asociados y para células madre neurales sanas.

La inhibición del metabolismo tumoral del folato no sólo conlleva un impedimento anabólico que frena el crecimiento tumoral, sino que desacelera igualmente la glucólisis fermentativa.

A pesar de esa dependencia anabólica por parte del tumor del folato, también nos encontramos con la contradicción aparente en estudios donde la suplementación con folato limita la agresividad de un modelo murino de gliobastoma, debido a la baja tasa de metilación presentada por los gliomas, asociada a un alto grado de inestabilidad genética.

La contradicción aparente desaparece al comprobar que las drogas antifolato y el folato establecen una fuerte sinergia anticáncer in vivo y que el folato colabora también con otras quimioterapias. Tal vez el folato mejora la respuesta orgánica, sistémica, mientras que las acciones antifolato se concentran en el entorno local del tumor.

Por tanto, el resumen es que mantener buenos niveles de folato implica reducir el riesgo de padecer cáncer, sobre todo si uno presenta polimorfismos en el gen MTHFR y que la suplementación con folato puede que sea una buena idea incluso en enfermos de cáncer, sobre todo de glioma.

Eso es todo por hoy. Espero haberte ayudado con este vídeo.

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Un abrazo.