Gluconeogénesis sistémica y tumoral: ¿”Fabrica” el cáncer su propia glucosa?

En este artículo analizo el importante proceso de la gluconeogénesis, o cómo el organismo obtiene glucosa de otros sustratos.

Es un proceso fisiológico y necesario cuando hablamos del cuerpo sano, pero puede acarrear problemas en pacientes de cáncer, sobre todo porque (aunque no es seguro) es probable que el tumor tenga su propio proceso interno de “creación” de nueva glucosa.

Recuerda que este artículo es un breve extracto de los libros que forman parte de la Enciclopedia del cáncer y que constituyen un antes y un después en el abordaje conceptual y clínico de esta enfermedad.

Glucosa que sí es necesaria

La gluconeogénesis es el proceso mediante el cual el organismo sintetiza nueva glucosa a partir de otros sustratos no glucogénicos de 3 o 4 carbonos: piruvato, lactato y glicerol (3 carbonos), propionato (el ácido graso de cadena corta sintetizado por bacterias intestinales) y oxaloacetato que sobra del ciclo de Krebs o procedente del catabolismo de aminoácidos como alanina y glutamina (aunque todos los demás, excepto los exclusivamente cetogénicos lisina y leucina, pueden ser usados también como sustratos).

El proceso es necesario para surtir de glucosa, en períodos de escasez de nutrientes, a algunas células que sólo pueden usar esta como combustible: fundamentalmente eritrocitos y algunas células del tejido nervioso y del cerebro.

Los testículos o la médula renal, habitualmente muy dependientes de la glucosa, pueden acceder a otros combustibles en períodos de escasez. No es extraño que lo estudiemos también en cáncer, al ser otro camino que éste utiliza para asegurarse su aporte de glucosa (estudio).

El hígado es el órgano donde se lleva a cabo la mayor parte del proceso gluconeogénico (un 90%), pero también en los riñones (menos de un 10%) y en el intestino delgado (aproximadamente un 1%). El músculo esquelético tiene una muy pequeña capacidad gluconeogénica, menor aún que la del intestino.

En períodos de ayuno y escasez de recursos, sin embargo, los riñones pueden hacerse cargo de hasta el 50% del proceso de gluconeogénesis por dos motivos: para producir suficiente amonio (NH4+) para hacer de buffer de los ácidos metabólicos y para liberar de trabajo al hígado, que en este estado deberá encargarse de producir suficientes cuerpos cetónicos (estudio).

Al hablar de los dos estados metabólicos hemos visto que la escasez de recursos hace que el cuerpo incremente la lipólisis, pero también la obtención de glucosa a través de los mecanismos de reserva: conversión del glucógeno (acumulado en hígado y músculos) de nuevo en glucosa, y gluconeogénesis. Estos dos mecanismos tienen por objetivo mantener niveles constantes de glucosa a pesar de la ausencia de ingreso dietético.

Gluconeogénesis, problema en el cáncer

Estos procesos son normales en individuos sanos, pero constituyen un problema en pacientes de cáncer que intentan bajar los niveles de glucosa hasta niveles inferiores a los usualmente considerados como sanos, al forzar al organismo a que use con preferencia ácidos grasos y cuerpos cetónicos como combustibles.

La dieta cetogénica, el ejercicio físico, el ayuno, los triglicéridos de cadena media y las cetonas exógenas son las armas principales que usaremos para ello, pero la gluconeogénesis y la glicogénesis son los mecanismos que impiden que se alcancen niveles realmente terapéuticos, que ‘aíslen’ metabólicamente al tumor y le provoquen un considerable estrés.

El proceso de gluconeogénesis (cuando parte del piruvato) es básicamente el reverso de la glicólisis, y utiliza 7 de las reacciones que analicé en el tomo III de la Enciclopedia del cáncer, dedicado al metabolismo tumoral, por ser reversibles. Las otras 3 reacciones son irreversibles y se sustituyen por otras 4 que consumen energía.

El proceso total requiere más gasto energético que el que se obtiene de la glicólisis (artículo). No describiremos en detalle la complejidad de los procesos en función del sustrato elegido, porque se escapa de los límites de estos ya de por sí extensos libros y de este blog… (sí, hasta yo tengo límites XD).

Ya analicé también en el libro que el complejo enzimático mitocondrial piruvato deshidrogenasa (PDH-c) era uno de los principales reguladores metabólicos, con una función de arbitro que determina cuándo (y cómo) obtener energía mediante el catabolismo de glucosa o ácidos grasos, y cuándo gastarla para seguir la vía de la gluconeogénesis y anabolizar glucosa.

Las otras enzimas que regulan las gluconeogénesis son las cuatro específicas de este proceso, que no comparte con la glucólisis: fructosa 1,6 bifosfatasa, piruvato carboxilasa, glucosa-6-fosfatasa y fosfoenolpiruvato carboxikinasa (PEPCK) (artículo)

La participación en el desarrollo del cáncer de esta última (PEPCK), no se había estudiado extensamente debido a que se suponía expresada sólo en el hígado, pero se ha descubierto que también aparece en las células tumorales de diversos tipos de cáncer (estudio).

Eso significa que no sólo debemos inhibir sistémicamente la producción hepática de nueva glucosa para impedir el suministro sanguíneo al tumor, sino dificultar la producción intratumoral de ésta a partir de otros sustratos. La PEPCK es un eslabón imprescindible común en la síntesis de glucosa independientemente del tipo de sustrato no glucogénico utilizado (estudio).

¿Gluconeogénesis tumoral?

Eso puede ser muy problemático y perturbador, por una sencilla razón: porque el tumor podría reciclar el abundante lactato que se forma como producto de desecho de la fermentación, dentro del microambiente tumoral, para volver a crear glucosa.

No está del todo claro que eso sea posible por dos motivos: primero, porque plantearía un problema energético, puesto que el tumor gastaría aparentemente más energía para sintetizar glucosa que para el resto de sus necesidades anabólicas; segundo, porque la mayoría de estudios que parecen demostrar que el tumor puede usar lactato como “combustible” son in vitro y sus resultados muy dudosos. Hablé de ello en este artículo.

No obstante, y aunque difícil, sí es posible que el lactato se use como sustrato metabólico intratumoral “indirecto”, lo cual nos obliga a considerar la inhibición de las dos formas de gluconeogénesis (intra y extratumoral) de gran importancia a la hora de diseñar una estrategia terapéutica. Y añade un peligro más al lactato (de los que ya de por si presenta), como analizo también en el libro: el lactato no es sólo un simple desecho tumoral, sino que ejerce labores de “oncogen”, que científicos como Íñigo san Millán han investigado en profundidad (estudio).

(El ciclo de Cori, el nombre que recibe la gluconeogénesis que usa lactato como sustrato, es una forma especialmente importante de gluconeogénesis, porque permite que se reaproveche el lactato procedente de la actividad muscular -pero también de la fermentación glucolítica tumoral- para obtener de nuevo glucosa disponible, pero ya vimos que es posible que se use también directamente mediante oxidación mitocondrial, en la propia célula donde se crea, o de otras células que lo “ceden”).

El estratégico valor metabólico de la gluconeogénesis se refuerza con la posible conexión entre ésta y el gen supresor de tumores p53, que regula a la baja los niveles de la PEPCK y, por consiguiente, de la gluconeogénesis (estudio), aunque hay otros que contradicen este hecho y afirman justo lo opuesto: que el p53 estimula la gluconeogénesis.

No obstante, la gluconeogénesis también estimula la betaoxidación de ácidos grasos e inhibe la glucólisis, acciones que dificultan claramente la carcinogénesis, por lo que es difícil aislar la participación individual en el proceso de la gluconeogénesis (estudio).

Parece probable que la gluconeogénesis, junto con otras medidas metabólicas que suelen suceder a la vez, como la oxidación de las grasas, dificulten el inicio tumoral, pero faciliten su avance una vez establecido.

Estrategias duales (sistémicas y locales) basadas en gluconeogénesis

Como veremos en el apartado dedicado a las acciones prácticas, en Oncología Metabólica, unas de las primeras medidas que el enfermo debe tomar es disminuir los niveles de glucosa circulante, para evitar suministrar alimento y sustratos anabólicos al tumor.

Las células sanas pueden usar otros sustratos metabólicos alternativos a la glucosa, que la célula tumoral no puede utilizar o utiliza con mayor dificultad. La gluconeogénesis no sólo acude al rescate de aquellas células sanas que requieren un aporte de glucosa, sino también de las tumorales, al mantener unos niveles sanguíneos de glucosa constantes, pero si no actuamos también contra la producción endógena de glucosa por parte del tumor, las acciones adicionales no serán del todo efectivas.

Hay también un posible nexo de unión entre gluconeogénesis sistémica elevada en pacientes de cáncer y caquexia. Parece lógico, porque la gluconeogénesis se encarga de transformar en glucosa los aminoácidos procedentes de la degradación de las proteínas musculares, una degradación que previamente el tumor se ha encargado de potenciar para obtener ladrillos metabólicos y energía (estudio).

Hablé de este importante tema, que afecta profundamente a la calidad de vida de tantos enfermos de cáncer, en este artículo.

Es lógico también que exista una relación entre cortisol y gluconeogénesis, completando el círculo vicioso implicado en numerosas patologías metabólicas (estudio). Hablaremos también del estrés, inducido por factores externos o internos, como poderosa herramienta que debemos manipular para mantener a raya al tumor, en el tomo IV, dedicado a la mente y las emociones, cuando analicemos el uso de drogas psicotrópicas y acciones mente-cuerpo. Y hablé de ello en este artículo.

Es necesario señalar algunos estudios que proponen una vía completamente opuesta: exacerbar los niveles de la PEPCK a través de una activación exagerada de la vía mTOR, para que el piruvato recién sintetizado en el proceso de glicólisis sea de nuevo transformado en glucosa sin ser fermentado, lo que impediría que el tumor se abasteciera de energía y que se formase lactato.

Este estudio describe ese proceso como un “círculo fútil” que haría que el tumor gastase energía sin sentido, lo cual lo conduciría al colapso. Como idea teórica es ingeniosa, pero no estoy seguro de que sea fácilmente aplicable y sus consecuencias potenciales podrían ser muy peligrosas (estudio).

Glicogenólisis

La glicogénesis es la generación de glucógeno a partir de la glucosa sobrante, que se almacenará para ser utilizado a posteriori, en períodos de escasez. Ya hemos visto que la insulina es la principal hormona que lanza la señal para la síntesis de glucógeno, además de almacenar los triglicéridos en el panículo adiposo, resultado del exceso de hidratos de carbono.

El glucógeno vuelve a convertirse de nuevo en glucosa en el proceso conocido como glicogenólisis, por la acción del glucagón y de catecolaminas como epinefrina (artículo).

El ayuno, la dieta y el ejercicio conseguirán que las células sanas utilicen de forma permanente ácidos grasos y cuerpos cetónicos, y los bajos niveles crónicos de glucosa e insulina son la forma más sencilla y eficaz de impedir la formación de nuevo glucógeno y, por tanto, de inhibir el proceso de glicogenólisis.

Conclusión

La conclusión que sacamos de todo este proceso es que en necesario que los niveles de glucosa se mantengan a raya con acciones que ya conocemos: dieta, ayuno, ejercicio, control del estrés, etc, pero que debemos actuar sobre la gluconeogénesis de dos formas: la sistémica y quizá la local del tumor.

Una de las acciones es mediante el uso de metformina y berberina, acciones prácticas que analicé en este artículo, para miembros de Oncología Metabólica.

En Oncología Metabólica analizaré también, en artículos y en los foros de discusión, otras sustancias con potencial práctico para inhibir la gluconeogénesis intratumoral.

Las que conozco de momento no son fáciles de conseguir y aplicar, pero entre todos (enfermos y profesionales) discutiremos si hay medios de obtenerlas.

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