La importancia vital del lactato en el cáncer

Este artículo analiza someramente una pieza clave en el metabolismo tumoral, llena de aparentes paradojas y matices. Una pieza malentendida, malinterpretada y hasta despreciada como un simple desecho.

Pero el lactato se está revelando como mucho más que eso. Tal vez como el mecanismo central que explicaría muchas de las inconsistencias detectadas en los estudios acerca del metabolismo del cáncer durante décadas, y un punto de presión de primer orden que podríamos pulsar con medidas terapéuticas que propondremos en Oncología Metabólica.

Recuerda que este artículo es sólo un extracto de los libros de la Enciclopedia del cáncer, que supone un punto de inflexión conceptual en el mundo de la oncología, sometido, como todos, a los intereses de la industria y NO al interés de los enfermos. Algunos estamos decididos a cambiar eso.

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En condiciones anaeróbicas o cuando la función mitocondrial está impedida, la fermentación del piruvato en el citosol mediante la enzima lactato deshidrogenasa (LDH) conduce a la formación de lactato, que es un metabolito de desecho, pero también un combustible metabólico.

El lactato es la piedra de toque de las células tumorales que presenten el efecto Warburg, porque su producción será elevada incluso en concentraciones normales de O2 (estudio). La producción de lactato desde el piruvato regenerará el NAD+ necesario para continuar el proceso de glucólisis, en el que se usará el esqueleto de la alta cantidad de glucosa obtenida para la síntesis de proteínas, lípidos y nucleótidos.

El lactato es el principal sustrato de la gluconeogénesis hepática (ciclo de Cori) (artículo), pero también puede ser, en menor medida, directamente oxidado en cerebro, hígado o músculo esquelético y cardíaco (aunque ya hemos visto que en el cerebro tal vez se produzca sólo cuando hay suficiente glucosa disponible para que las células gliales la fermenten y produzcan lactato con el que alimentar a las neuronas; en condiciones de baja glucosa serían los cuerpos cetónicos los combustibles principales –artículo). Esas células presentan isoenzimas de la LDH capaces de producir piruvato a partir del lactato.

El uso del lactato como uno de los combustibles preferidos por el corazón ha sido propuesto recientemente, y tiene sentido, teniendo en cuenta las enormes demandas energéticas de ese órgano y la necesidad de poder obtener energía de la mayor variedad posible de sustratos metabólicos (estudio).

Ya hemos visto que la mayoría de las células tumorales, sobre todo conforme el tumor progresa, presentan un metabolismo fermentativo que produce altas cantidades de lactato. Ese lactato es expulsado al entorno extratumoral junto con iones H+, donde se acumula debido a la mala perfusión, puesto que una acumulación intracelular (debido sobre todo a los iones H+, no tanto al lactato) podría inducir una peligrosa acidificación. Por esa razón se sobreexpresan en las células tumorales los MCT, transportadores monocarboxilados, que expulsan el lactato al exterior.

Los MCT 1 y 4 suelen estar sobreexpresados en tumores (estudio). Hablé de ellos en este artículo, dedicado al pH tumoral y su regulación.

La presencia de lactato en pacientes con sepsis o traumas severos era visto hasta hace poco como una señal de daño, al suponerse que sólo podría provenir de tejidos sometidos a hipoxia, pero se ha comprobado que su acción se debe tal vez a la estimulación de los beta-receptores celulares debido a una sobreproducción de epinefrina endógena.

Este proceso se ha descrito en tejidos bien perfundidos y oxigenados y es totalmente aeróbico: la epinefrina acelera la glucólisis e incrementa la producción de piruvato por encima de las capacidades del ciclo de Krebs, lo que obliga a derivar parte del piruvato para ser fermentado (recordemos que es un proceso mucho más rápido) y producir un exceso de lactato. Dicho lactato se usará como combustible de emergencia por el corazón, de forma que no será tan sólo un desecho metabólico ni el resultado de una mala oxigenación tisular (artículo).

En realidad, lo que acabamos de describir es un efecto Warburg no asociado al cáncer y, en este caso, en vez de resultar perjudicial, supone un mecanismo compensatorio benéfico para el organismo. Ese mecanismo es otra razón más para estudiar el efecto que sobre el metabolismo tumoral tienen las diferentes hormonas, y a definir el ‘paisaje hormonal’ más favorable para el tratamiento de una neoplasia maligna.

Hasta ahora se había considerado que era el lactato el principal culpable de la acidificación del entorno extratumoral, pero algunos estudios lo ponen en duda, y consideran que la acidificación se debe a la mala perfusión tumoral que conduce a la acumulación de metabolitos de desecho. Es decir, la acidificación extratumoral correlaciona con acumulación de lactato, pero podrían no tener relaciones causales.

El lactato no sólo puede producirse a partir del piruvato, sino también a partir del citrato y el malato ‘sobrantes’ del ciclo de Krebs. Lo estudio, en el apartado dedicado al anabolismo del tomo III de la Enciclopedia del Cáncer, pero de momento consignemos que la glutamina que puede surtir externamente al ciclo de Krebs tumoral podría terminar por inducir también la síntesis de lactato (artículo, artículo).

Hasta hace relativamente poco tiempo se creía que el lactato era un desecho celular, proveniente de la fermentación en el citosol, y se creía que la reducción de piruvato a lactato servía para obtener el NAD+ necesario para asegurar el flujo de glucólisis y que no podía oxidarse en la mitocondria, pero eso ha cambiado (estudio).

Debemos tener en cuenta también la hipótesis del ‘lactate shuttle’: según ella el lactato no sólo se usaría de nuevo como combustible por otros órganos, bien tras el paso intermedio de la gluconeogénesis hepática, o bien mediante la oxidación directa en la célula que lo produce, sino que podría usarse en intercambios célula-célula: el lactato que es metabolito de desecho en una será combustible oxidativo para otra célula próxima. Esa teoría sostiene el metabolismo glucolítico entre neuronas y células gliales, del que ya hemos hablado, pero también explicaría el llamado ‘efecto Warburg reverso’, que analicé en este artículo (estudio, estudio).

Según esa teoría, las células productoras de lactato, sobre todo hipóxicas, vertirían el lactato a través de los MCT4 y, a su vez, las células tumorales con capacidad oxidativa lo retomarían a través de los MCT1, y usarían las mismas isoformas de LDH presentes en corazón o cerebro, que ya he mencionado, para convertir el lactato de nuevo a piruvato y así oxidarlo en la mitocondria (estudio, estudio).

Esta teoría no ha sido demostrada, pero implicaría que el control del lactato sería aún más importante de lo que se creía, de forma que actuar sobre los MCT para impedir la salida del lactato al exterior de la célula tumoral podría actuar terapéuticamente de forma pleiotrópica. Sería como “meter un plátano en el tubo de escape de un coche”. La maquinaria tumoral colapsaría al no poder eliminar del interior de sus células los desechos producidos por su metabolismo exacerbado.

Y eso es así porque el lactato del microentorno juega otro importantísimo papel en la progresión tumoral: es uno de los factores que facilitan la inmunosupresión (estudio, estudio).

En el microentorno tumoral hay neutrófilos, células dendríticas y macrófagos infiltrados. Todos ellos son hasta cierto punto generadores de lactato. Los neutrófilos dependen en gran parte de la fermentación debido a que cuentan con pocas mitocondrias y lo mismo sucede en macrófagos no activados.

Los macrófagos activados, como ya hemos visto en el apartado dedicado al sistema inmune, tienen dos posibles fenotipos: M1 y M2. Los M1, activados de forma clásica, tienen características altamente cititóxicas y actúan contra infecciones y neoplasias. Los de fenotipo M2, por el contrario, consideran al tumor como una herida que hay que curar y aportan citoquinas reparadoras y estimulantes de la angiogénesis. Son, por tanto, promotores tumorales (estudio).

El metabolismo de los macrófagos M1 es glucolítico, pero los M2 tienen un metabolismo oxidativo. Durante la progresión tumoral los macrófagos de fenotipo M1 suelen pasar a fenotipo M2, de forma que los que hasta entonces eran potenciales enemigos pasan a ser amigos que facilitan la labor tumoral. Se ha propuesto la hipótesis de que es el lactato el que polariza el fenotipo de los macrófagos desde M1 a M2 (quizá similar a lo que también produce el hierro), y éstos dejan de producir lactato procedente del entorno tumoral para, tal vez, consumirlo en un proceso oxidativo (estudio).

Tal vez esa señalización es similar a la que se produciría en otros entornos altamente proliferativos en los que las células inmunitarias no deben ‘atacar’ sino reparar, o el resultado sería desastroso: heridas o embriones. Un tumor se asemeja a cualquiera de esas dos circunstancias, y los macrófagos parecen confundir el entorno bioquímico y metabólico tumoral con el que reina en tejidos que deben ser reparados o que deben crear un nuevo organismo.

La señalización metabólica del entorno condiciona, por tanto, el comportamiento de las especies inmunitarias. Se llama inmunometabolismo, y lo analizo en este artículo y este vídeo, porque es extraordinariamente importante. Quizá el lactato sea uno de los más ubicuos y decisivos marcadores inmunometabólicos que “obligan” a especies como los macrófagos a comportarse como apoyos al crecimiento del tejido que habitan, mientras se anulan sus cualidades citotóxicas (estudio, estudio, estudio).

Se ha identificado la proteína de superficie GPR81 que actúa como receptor de lactato y que está fuertemente sobreexpresada en células de muchos cánceres. In vitro, la reducción de los niveles de dicho receptor no afecta a la célula tumoral cuando se cultiva en un entorno con altos niveles de glucosa, pero sí cuando estos son bajos, simulando el entorno tumoral en que sobreviven las células en zonas hipóxicas y poco nutridas, justo las más peligrosas.

El lactato parece convertirse así en primordial para el cáncer al actuar de forma autocrina, además de permitir anular la capacidad inmune; su inhibición haría sinergia por tanto con tratamientos convencionales como inmunoterapia (estudio, estudio).

El investigador español Íñigo San Millán, profesor de la Universidad de Colorado en EEUU (y asesor científico de equipos ciclistas de primer nivel mundial), ha propuesto que el lactato es un oncometabolito que condiciona epigenéticamente la transcripción de genes involucrados en el avance tumoral. Y esto implica considerar a dicha inestablidad genética como reactiva, posterior al establecimiento de cambios metabólicos, que actuarían como causas primeras, apuntalando la hipótesis del cáncer como enfermedad metabólica (estudio).

Conseguir repolarizar los macrófagos desde un fenotipo M2 a uno M1 podría ser una medida de extraordinaria eficacia potencial, tal vez definitiva, porque en las filas del tumor, infiltrados, tendríamos a agentes del Sistema Inmune que se dedicarían a destruir algo que consideran una amenaza, no que debe ser reparado.

No es extraño que algunos estudios consideren que el lactato sería el propósito y la explicación del efecto Warburg y de la misma carcinogénesis, no sólo un subproducto metabólico (estudio). Esta hipótesis supone poner patas arriba muchas de las establecidas por Warburg, pero no para negar el corolario resultante (que el cáncer es una enfermedad metabólica) sino para conciliar las aparentes contradicciones que han ido apareciendo con los años. Esta teoría podría eliminar esas paradojas.

El lactato intratumoral extracelular es, por tanto, un punto de presión de primer orden. Bloquear el metabolismo fermentativo del tumor no sólo impedirá que adquiera ladrillos constructivos para su anabolismo exacerbado, sino que disminuirá los niveles de lactato vertidos a la matriz, que anulan las capacidades citotóxicas del sistema inmune infiltrado en el tumor.

Mejor aún que impedir el metabolismo fermentativo podría ser impedir la salida del lactato resultante del interior de la célula tumoral. Porque no sólo permitiría evadir la inmunosupresión, sino que acidificaría mortalmente a la célula e impediría nutrir a las potenciales células cancerígenas que aún conservaran capacidad oxidativa.

Como ya he dicho en otras ocasiones, si tuviéramos que buscar una sola ‘bala mágica’, que afectase de golpe a numerosos procesos tumorales, tal vez sería ésa: la repolarización de los macrófagos asociados al tumor desde M2 a M1 (artículo). Por eso las acciones que posibiliten ese cambio son tan importantes.

Y por eso en Oncología Metabólica analizaré terapias específicas que apunten al lactato tumoral como objetivo terapéutico.

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