En este artículo explico cómo utilizan las células sanas las grasas y los cuerpos cetónicos. Ese conocimiento nos permitirá comprender las similitudes y sobre todo las diferencias con los tejidos neoplásicos.
También analizaremos lo que sucede entre las neuronas y otras células con funciones de “asistente metabólico”, porque podremos hacer traslaciones para comprender lo que puede que suceda en el microambiente tumoral y emprender así acciones prácticas concretas basadas en un conocimiento que no veo que NADIE esté poniendo encima de la mesa.
Sé que mis artículos pueden resultar muy densos, pero no veo otra manera de AYUDAR REALMENTE que COMPRENDER ANTES PROFUNDAMENTE para después poder PROPONER ACCIONES BASADAS EN ESE CONOCIMIENTO, en este caso en Oncología Metabólica.
Recuerda que este artículo es sólo un extracto de los libros de la Enciclopedia del cáncer, que supone un punto de inflexión conceptual en el mundo de la oncología, sometido, como todos, a los intereses de la industria y NO al interés de los enfermos. Algunos estamos decididos a cambiar eso.
Metabolismo de los triglicéridos en la célula sana
Parte de la grasa consumida y la creada a partir de carbohidratos se almacena en forma de triglicéridos, compuestos por tres moléculas de ácidos grasos y una de glicerol.
Los triglicéridos se liberan del tejido adiposo cuando la insulina es lo suficientemente baja: la enzima lipasa la cataboliza en ácidos grasos y glicerol. El glicerol puede ser convertido en piruvato y seguir caminos metabólicos como los ya descritos en el tomo III: oxidación en la mitocondria o fermentación en el citosol. También puede ser usada como importante sustrato anabólico, como analicé por ejemplo en este artículo.
Los ácidos grasos cumplen 4 importantes funciones (estudio):
- Son los bloques con los que se construyen los fosfolípidos y glucolípidos que conforman las membranas (hablaremos de ello extensamente más adelante).
- Conformar el panículo adiposo de reserva al unirse tres moléculas con una de glicerol en forma de triglicérido.
- Algunos derivados de ciertos ácidos grasos sirven como hormonas y señalizadores intracelulares. Hemos hablado de ello en el tomo I de la wencilopedia, dedicado al sistema inmune y la angiogénesis.
- Se utilizan como combustibles metabólicos
Hablaremos aquí de esta última función.
Glicerol y ácidos grasos viajan hacia la célula que necesita energía a través de los vasos sanguíneos. El flujo sanguíneo está hecho fundamentalmente de agua. El glicerol es soluble en agua y viaja hacia el citoplasma de las células hepáticas. En cambio, los ácidos grasos son hidrofóbicos y deben unirse a moléculas transportadoras llamadas albúmina sérica.
El glicerol viaja al hígado, donde puede ser convertido en glucosa mediante el proceso de la gluconeogénesis, de la que hablé aquí, e incorporarse como tal a la célula. En ese caso, el glicerol puede ser usado para vías anabólicas o catabólicas al ser convertido previamente en glucosa.
Los ácidos grasos y el glicerol entran en la célula y, una vez en el citoplasma, siguen caminos diferentes.
Cuando el glicerol accede como tal a la célula, se rompe en una molécula llamada PGAL o gliceraldehido-3-fosfato, entra en el ciclo de glicólisis y es transformado en piruvato. Ese piruvato será oxidado o fermentado siguiendo los caminos previamente comentados.
Los ácidos grasos, en cambio, seguirán un camino diferente: penetran en la célula a través del transportador CD36 y acceden directamente a la membrana externa de la mitocondria (no hay paso fermentativo en el citosol, como sucede con la glucosa), donde se unen a una Coenzima A para formar Acyl CoA, un proceso que requiere el consumo de una molécula de ATP.
Esa unión activa la molécula de ácidos grasos que, ahora en forma de AcylCoA puede atravesar la membrana mitocondrial usando un mecanismo específico de transporte: carnitina.
Una vez dentro, cada molécula de Acyl CoA es acortada en dos carbonos mediante una serie de 4 reacciones llamada beta-oxidación, porque tiene lugar en el carbono beta. Cada vez que el Acyl CoA es acortado en dos carbonos se forman NADH, FADH2 y Acetyl CoA. El Acetyl CoA podrá entrar en el ciclo del ácido cítrico para producir más NADH y FADH.
Los ácidos grasos aportan sustratos catabólicos y anabólicos, que serán aprovechados en el ciclo de Krebs, dentro de la mitocondria, pero no pueden nutrir vías anabólicas como la de las pentosas fosfato, de la que hablamos aquí, que permitirán sintetizar, por ejemplo, nucleótidos. Cuando el organismo entra en ‘modo quema de grasas’, por tanto, tiene menos capacidad anabólica. Recordemos este hecho.
Recalquemos el hecho de que se necesita un proceso de oxidación para obtener energía de la molécula de ácido graso, lo cual requiere, necesariamente, una cantidad adecuada de oxígeno y una mitocondria hasta cierto punto funcional.
Es decir, no es posible obtener energía de ácidos grasos mediante fermentación si la mitocondria no funciona correctamente o si hay una hipoxia tisular que no garantice una provisión celular adecuada de oxígeno. Esto tendrá una importancia capital a la hora de abordar terapéuticamente el cáncer.
Debemos recordar también que los peroxisomas participan en el proceso de beta-oxidación, replicando la funcionalidad de las mitocondrias. Debemos tenerlo en cuenta a la hora de entender el metabolismo tumoral. Explico el papel que juegan los peroxisomas en el cáncer en este artículo.
¿Cuántas moléculas de ATP se forman por cada una de triglicéridos? Tomemos el ejemplo del ácido palmítico, que es el ácido graso más abundante del cuerpo: una sola molécula de ácido palmítico produce 106 moléculas de ATP. Por eso la grasa es mucho más eficiente como combustible energético que la glucosa.
Metabolismo de los cuerpos cetónicos de la célula sana
Como ya hemos visto, cuando el cuerpo entra en modo quema de grasa, al no recibir externamente una provisión adecuada de glucosa, los niveles de insulina disminuyen, los de glucagón suben, se incrementa la síntesis de glucosa a partir del glucógeno hepático y muscular y de la gluconeogénesis a partir de sustratos no glucogénicos. Se incrementa también la lipólisis y los triglicéridos se rompen en un glicerol y 3 ácidos grasos.
Cuando las escasas reservas de glucógeno se agotan y no se suministran suficientes sustratos adicionales para que la gluconeogénesis siga en marcha, el proceso de lipólisis se incrementa a su vez: el cuerpo puede nutrir de glucosa a las pocas células que no pueden usar otros sustratos gracias a la gluconeogénesis restante procedente, por ejemplo, del glicerol, y al glicerol mismo, directamente.
Los ácidos grasos pueden nutrir directamente a numerosos tejidos, como el cardíaco, pero el resto se dirigirán al hígado para producir a partir de ellos cuerpos cetónicos cuyo destino principal será nutrir al cerebro (aunque también puede ser utilizado en menor medida por otros tejidos como el del miocardio o por el músculo esquelético).
El cerebro no puede usar directamente ácidos grasos como combustible (son grandes para atravesar con eficiencia la barrera hematoencefálica y el calor producido por su catabolismo no podría ser fácilmente disipado dentro de la cavidad craneal), así que, en ausencia de niveles adecuados de glucosa, la mayoría de las células cerebrales deberán usar cuerpos cetónicos como combustible, mientras que una minoría deberá seguir usando glucosa procedente de la gluconeogénesis residual de sustratos como el glicerol o el lactato.
Ya analicé en profundidad el impacto que los cuerpos cetónicos tienen a nivel hormonal, en el microbioma, en el metabolismo, en el funcionamiento cerebral, etcétera. Un impacto enorme y beneficioso que justificará su uso como herramienta terapéutica de amplio alcance pleiotrópico. En este apartado nos enfocaremos únicamente en saber cómo las células utilizan los cuerpos cetónicos como combustible.
Tras la oxidación de los ácidos grasos en el hígado, se sintetiza a partir del AcetilCoA, obtenido de dicha oxidación, acetoacetato (AcAc) y betahidroxibutirato (βOHB, que técnicamente no es un cuerpo cetónico), más un producto de desecho llamado Acetona, que se elimina por el aliento (estudio).
EL βOHB y el AcAc (matizaremos más adelante), se usarán en tejidos extrahepáticos para obtener energía por oxidación mitocondrial. De nuevo, por tanto, al igual que sucede con los ácidos grasos, se necesitan cantidades adecuadas de oxígeno y una mitocondria hasta cierto punto funcional para poder usar los cuerpos cetónicos como combustible.
El caso especial de las neuronas
Ya puse este texto en este artículo, pero lo repito aquí debido a su importancia y a que es coherente con el tema del actual artículo.
En el cerebro hay dos tipos principales de células, las neuronas y las células gliales. Las primeras realizan el ‘trabajo’ auténtico que identificamos como propio del cerebro. Las segundas son células de soporte metabólico que nutren a las primeras y atienden a sus necesidades.
En casi cualquier tratado de neurología se repite como un mantra que “el combustible preferido por el cerebro es la glucosa”, y en algunos incluso podemos leer afirmaciones aún más tajantes: “el cerebro sólo puede usar glucosa”.
Ambas afirmaciones son ciertas si nos restringimos a un ámbito de alimentación como el occidental, donde no existe el ayuno y los niveles de carbohidratos de la dieta hacen imposible que el cerebro use nada que no sea la omnipresente glucosa. Pero que nuestro estilo de vida promueva la glucosa no significa que sea el preferido ni el principal combustible metabólico cerebral.
Nuestro cerebro ha sido moldeado por millones de años durante los cuales el escenario en aquellas latitudes con fuertes cambios estacionales (no así en zonas tropicales y ecuatoriales) era muy diferente: los cuerpos cetónicos eran habituales combustibles debido al ayuno y los alimentos grasos y proteicos, y la glucosa un ocasional regalo que aparecía estacionalmente cuando la primavera y el verano ponían a disposición alimentos con mayor carga de carbohidrato.
[NOTA: no identifico a los carbohidratos con el demonio, en absoluto. Hay poblaciones humanas (por ejemplo, los habitantes de Kitava, isla del pacífico que fueron estudiados por su salud metabólica) cuya latitud pone a su disposición abundantes frutas y su alto consumo no conduce a problemas metabólicos, porque se inscriben en un contexto coherente, de igual forma que es coherente que un inuit consuma sobre todo grasas y proteínas y apenas carbohidratos. Kitavans e inuits están igualmente sanos porque se alimentan de forma coherente a su latitud. Lo analicé en este artículo]
El cerebro ha sido ‘educado’ por la evolución para ‘saltar al modo glucosa’ cuando puede, para almacenar energía en forma de panículo adiposo. Si hay glucosa disponible el cerebro la usará porque ‘cree’ que ese estado será poco duradero. Pero en el mundo actual no hay escasez de glucosa, algo que el cerebro no ‘sabe’: siempre hay glucosa disponible, por eso es siempre la que utiliza, creyéndose en un (perpetuo) estado de “abundancia que no durará”. La glucosa no es el combustible preferido, sino el más habitual en los tiempos modernos.
Con ese escenario, no es extraño que en publicaciones como ésta se siga afirmando que es la glucosa el combustible cerebral preferido.
No obstante, lo que llama la atención es que la glucosa nutre preferiblemente a los astrocitos (células gliales que alimentan a su vez a las neuronas), y que usan la glucólisis exacerbada, fermentativa, para producir lactato que, a su vez, parece ser el alimento preferido por las neuronas. Si ‘la glucosa es el combustible preferido por las células gliales’, entonces, ‘el lactato es el preferido por las neuronas’. Pero este hecho puede provenir, repito, del modo como nos alimentamos.
Tiene gran relevancia porque, como veremos, las células cancerígenas muestran una tendencia a la fermentación y producen un exceso de lactato como producto de desecho. Además, el ciclo de la glutamina-glutamato se usa de forma inversa en ambas células. Lo comenté aquí y aquí.
Los tumores cerebrales suceden preferiblemente en las células gliales. Los gliomas son devastadores cánceres con abrumadoras tasas de glucólisis, y parece lógico que comiencen si la glucólisis de los astrocitos preneoplásicos está ya exacerbada. Es decir, si siempre se alimentan de glucosa para nutrir el ciclo de la fermentación que produce lactato, ya están manteniendo un tipo de metabolismo muy parecido al de las neoplasias.
Sin embargo, parece ser que no sólo los astrocitos y neuronas pueden ser alimentados con cuerpos cetónicos hepáticos en vez de con glucosa, sino que los propios astrocitos pueden ser fuentes de síntesis de cetonas (estudio). No sólo eso, sino que su metabolismo ejercería importantes funciones neuroprotectoras, invalidando la teoría de que ‘el cerebro sólo puede usar glucosa’ e incluso la de que ‘la glucosa es el combustible preferido por el cerebro’. Nada más lejos de la realidad (estudio, estudio).
Además, otros estudios demuestran que las neuronas ‘no prefieren’ usar lactato, sino que no tienen más remedio que utilizarlo ante el exceso de glucosa que nutre a los astrocitos (estudio).
Conclusión
Por tanto, y aunque esto lo he matizado anteriormente y no debemos aferrarnos a los términos absolutos, las neoplasias tendrán dificultades para usar grasas y cuerpos cetónicos como combustibles debido a la hipoxia que reina en las zonas más agresivas del microambiente tumoral y a que las mitocondrias tumorales están frecuentemente dañadas.
Además, mantener altos niveles de glucosa constantes incrementará el riesgo de cancerización, cimentando un modelo de soporte metabólico que se convierte en parasitario y que YA vemos reflejado en el caso de las neuronas y las células gliales de soporte metabólico. Hablé de ese posible modelo parasitario del cáncer, llamado “efecto Warburg reverso” en este artículo.
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