En este artículo analizo una particularidad metabólica del cáncer que puede ayudarnos a comprender también el proceso de la obesidad.
Los cánceres están “obesos”, acumulan grasa en unas organelas específicas que son característicamente grandes y abundantes en él. Saber por qué nos permitirá en el futuro deducir acciones terapéuticas en Oncología Metabólica.
Este artículo es un extracto de los libros de la Enciclopedia del cáncer, que supone un punto de inflexión conceptual en el mundo de la oncología, sometido a los intereses de la industria y NO al interés de los enfermos.
Gotas de grasa intracelulares
Los lipid droplets (LD), literalmente “gotas lipídicas”, son organelas intracelulares que almacenan lípidos como triglicéridos y colesterol, y que regulan su hidrólisis. Durante mucho tiempo se consideraron meros almacenes estáticos de sustratos energéticos, que ocupaban buena parte del espacio de los adipocitos, pero se ha comenzado a entender su participación dinámica en procesos metabólicos como el cáncer o la diabetes (estudio) y la interacción constante entre estas organelas y otras como la mitocondria, el retículo endoplasmático o los peroxisomas (estudio).
La función principal de almacenamiento de lípidos se ha visto completada con la adición de otras funcionalidades no canónicas como el almacenamiento de vitaminas liposolubles (A, K1 o tocoferol) y como regulador homeostático del estrés celular, al almacenar lípidos que resultarían dañinos al presentarse de forma libre (lipotoxicidad) o ayudar al mantenimiento de la estructura de la membrana.
Contribuye también a la señalización celular al almacenar ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs) como el ácido araquidónico (AA), que es el principal precursor de eicosanoides (artículo) que modulan las respuestas inflamatorias (tromboxanos, leucotrienos o prostaglandinas). El AA puede derivar de la hidrólisis de fosfolípidos de la membrana celular, pero también de triglicéridos ricos en AA almacenados en los LD. Es el caso de las mast cells, que contienen un considerable pool de triglicéridos ricos en AA y los usan para inducir respuestas inflamatorias (estudio).
También contribuyen a regular la autofagia. La inhibición de la formación de LD contribuye a inhibir la autofagia, por lo que es razonable establecer la hipótesis de que las estrategias que apunten a las LD tumorales podrían combinar sinérgicamente con las estrategias que tienen como diana la autofagia tumoral, de la que hablé en un artículo (estudio, estudio).
Correlación del exceso con problemas metabólicos
El retículo endoplasmático sometido a daños o a una elevada tasa de síntesis puede producir proteínas mal configuradas. Las chaperonas son proteínas que asisten en el plegamiento de otras proteínas y en prevenir el ensamblaje incorrecto de las cadenas de polipétidos en unidades no funcionales. Son una especie de obreros de mantenimiento que vigilan la correcta eficiencia de la cadena de montaje proteica. Se incrementa su número en períodos de estrés y son un factor clave en el mantenimiento de la salud celular y de todo el organismo (estudio).
Cuando se produce un desequilibrio en el balance entre las proteínas mal configuradas (unfolded) y las chaperonas que las controlan o hay un exceso de determinados ácidos grasos en el citoplasma, o un defecto de otros lípidos como fosfatidilcolina, se incrementa la llamada “unfolded protein response” (UPR), para restablecer la homeostasis en la síntesis proteica. A ese hecho se le denomina estrés del Retículo Endoplasmático (ER) (estudio).
Hay una correlación evidente entre incremento de expresión de las UPR y aumento de síntesis y tamaño de LD. Dicho incremento de LD suele vaticinar por tanto problemas de estrés en el ER (estudio).
Composición de las LD
Los LD se componen de una capa sencilla de fosfolípidos, que sirven de contenedor de lípidos neutros como triglicéridos o ésteres de colesterol, y que está atravesada por decenas de proteínas, la mayoría de las cuales tienen funciones aún desconocidas.
Los adipocitos almacenan los triglicéridos (TAG) en LD, cuya hidrólisis es elevada en individuos obesos, lo cual induce un incremento de ácidos grasos en sangre que, a su vez, deben almacenarse en forma de triglicéridos en otros LD en células de tejido muscular e hígado. Los esteres almacenados en los LD se usarán para ser betaoxidados, para configurar las membranas celulares, modificar proteínas, o sintetizar lipoproteínas y esteroides (estudio).
Engordar impide la lipotoxicidad
La entrada masiva de ácidos grasos libres en la célula puede conducir a la lipotoxicidad, por eso ésta se protege bien incrementando la beta-oxidación, o bien almacenándolos en forma de TAG en los LD cuando se excede la capacidad oxidativa.
Engordar (almacenar grasa) es, por tanto, un mecanismo de defensa que el organismo pone en marcha para protegerse del envenenamiento por ácidos grasos.
La síntesis de LD protege contra la muerte celular inducida por lipotoxicidad, por tanto. Se ha comprobado cuando se ha inhibido la diacilglicerol aciltransferasa 1 (DGAT1), enzima que regula la síntesis de LD -junto con la Acil-CoA-colesterol aciltransferasa (ACAT), ambas procedentes del retículo endoplasmático- y eso ha conducido a una lipotoxicidad inabordable por la célula, que termina muriendo (estudio).
Puntos terapéuticos
Los ratones deficientes de DGAT1 son resistentes a la obesidad y a la esteatosis hepática y tienen mayor sensibilidad a la insulina y a la leptina. Eso ha hecho que la big farma se haya puesto a buscar inhibidores de la DGAT1 para “tratar” la obesidad y dar el siguiente pelotazo (estudio). Algo que sólo conducirá a otros problemas sistémicos y a que la gente crea que con tomar la pastilla será suficiente y no tendrá que comer mejor ni hacer ejercicio físico.
Pero otra cosa es usar esos inhibidores de forma local, si conseguimos limitar su acción al microambiente tumoral.
Eso nos lleva a la interesante hipótesis de que los inhibidores de la DGAT1 que pudieran ser transportados específicamente al tumor, podrían ejercer una labor citotóxica de amplio espectro antineoplásico.
Los LD participan también en la activación de células de estirpe mieloide (estudio), lo cual nos recuerda de nuevo la importancia del inmunometabolismo, y que debemos estudiar el impacto inmunitario que toda acción antitumoral va a producir: a veces ninguna, considerable en otras ocasiones, debido a la competencia por los mismos recursos y mecanismos entre células tumorales e inmunitarias.
En células con mitocondrias disfuncionales pero que aún conservan la capacidad de suicidarse, se observa una rápida acumulación de LD previa a la apoptosis. La disfunción mitocondrial inhibe la betaoxidación (oxidación de ácidos grasos), que conlleva un incremento en la síntesis de lípidos de novo, que deben acumularse en LD citoplasmáticos (estudio). Es interesante observar que en estas células moribundas se produce un incremento en el potencial de membrana, y semejante hiperpolarización conduce a un incremento de ROS que puede desencadenar la apoptosis.
En las células tumorales puede existir un fenómeno semejante de acumulación de droplets debido a un impedimento de la betaoxidación y exageración de síntesis lipídica de novo por deficiencias mitocondriales, y un fenómeno igualmente similar de hiperpolarización de su membrana mitocondrial, que estudiaremos en el tomo de la Enciclopedia dedicado a la biofísica (estudio), pero dichos sucesos no correlacionan, en este caso, con la apoptosis, sino con la proliferación.
Algunos estudios parecen demostrar que las células tumorales hacen frente al estrés de la escasez de recursos típica de zonas hipóxicas incrementando la cantidad y volumen de LD, aunque sucede también en células en normoxia.
Las LD proveen a la célula de sustratos metabólicos tanto para la obtención de energía como sustratos anabólicos para la síntesis de las membranas celulares (estudio).
Las LD juegan un papel fundamental en el cáncer, colaboran en todas las etapas de su desarrollo y dejan su marca en todas las marcas típicas del cáncer (estudio).
Los LD parecen componerse sobre todo de ácidos grasos de cadena larga obtenidos bien por síntesis de novo o bien por asimilación exógena (se transportan en la sangre por la albúmina) y de esteres de colesterol sintetizados también de novo (sobre todo) o por el hígado, y transportados en la sangre mediante lipoproteínas.
Las imágenes por resonancia magnética de tumores detectan la presencia de determinados lípidos, en el interior de la célula tumoral, que se asocian con mayor efectividad del tratamiento y que parecen provenir de las LD (estudio).
Por ejemplo, las células que mejor responden al cisplatino parecen presentar mayores niveles de insaturación en los ácidos grasos de sus LD, sobre todo ácido oleico y linoleico (estudio).
Hay una interesantísima colaboración entre insulina y metionina en el metabolismo de las LD en cáncer de mama, lo cual nos lleva de nuevo a los dos sospechosos habituales presentes en tantas dolencias metabólicas como el cáncer: hiperinsulinemia y exceso de metionina (estudio).
Analicé el peligro de la metionina en este artículo.
Por otra parte, el ácido graso omega-3 DHA parece acumularse en las lipid droplet en la célula tumoral y conduce a ferroptosis, sobre todo al añadir inhibidores del diacilglicerol aciltransferasa. Un «punto de presión» interesantísimo (estudio).
En general, los LD de las células tumorales parecen presentar características específicas (estudio):
- Mayor concentración de ácidos grasos insaturados
- Ratio oleico/linoleico >2, varias veces superior que en las células sanas
- Ratio ester de colesterol/colesterol libre de aproximadamente 1, igualmente muy superior al que presentan las células sanas. Los ésteres de colesterol permiten ‘empacar’ el colesterol y que menor cantidad de lipoproteínas puedan transportarlo por la sangre.
Resumen
- Las LD se forman (entre otras muchas razones) para impedir que los ácidos grasos libres envenenen a la célula, al encapsularlos.
- Engordar, por tanto, es un fenómeno adaptativo y protector a corto plazo.
- Las células tumorales están “obesas” porque almacenan grandes cantidades de ácidos grasos y presentan en el interior de sus células grandes lipid droplets que correlacionan con un entorno inflamatorio, progresión y metástasis.
- Una posible estrategia antitumoral sería impedir la formación de lipid droplets, inhibiendo las enzimas clave en dicha síntesis, pero sólo en el tumor, provocándole una lipotoxocidad.
- Investigaremos en Oncología Metabólica qué sustancias podrían ayudarnos en esa tarea.
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