gaba glutamato

Ratio glutamato/GABA y cáncer

En este breve artículo comprobaremos la influencia de dos neurotransmisores en el desarrollo tumoral. Más concretamente, de la cantidad relativa entre ambos.

Una y otra vez comprobamos que el organismo funciona con “pares” que, en una suerte de yin/yang, modulan ciertos procesos sistémicos con acciones opuestas. Todos ellos son imprescindibles para que el organismo funcione adecuadamente (no existen “buenos” y “malos”), pero sus desequilibrios conducen a facilitar o exacerbar dolencias, en este caso el cáncer.

Recuerda que este artículo es un breve extracto de los libros que forman parte de la Enciclopedia del cáncer y que constituyen un antes y un después en el abordaje conceptual y clínico de esta enfermedad.

Los neurotransmisores GABA y glutamato

GABA y glutamato son dos neurotransmisores que ejercen funciones fundamentalmente opuestas. GABA (ácido gamma aminobutírico) es el principal inhibidor nervioso, cuyos metabolitos tienen cualidades anticonvulsivas (estudio), mientras que el glutamato es el principal excitador del sistema nervioso y es a la vez precursor de GABA. De su equilibrio depende el funcionamiento armónico del cerebro (estudio). Se han encontrado correlaciones entre un incremento del ratio glutamato/GABA en el cerebro de pacientes de autismo o esquizofrenia (estudio, estudio).

El ratio glutamato/GABA es muy importante para determinar el grado de excitación neuronal y para otros múltiples caminos de señalización. Los dos neurotransmisores se interrelacionan entre sí y cada uno se convierte en el otro en función de numerosas circunstancias bioquímicas (estudio)

El glutamato tiende a acumularse en el cerebro y se necesita la presencia de proteínas transportadoras que ayuden a su eliminación, que se ha demostrado podría ser tóxica (estudio). Se ha establecido la hipótesis de que uno de los mecanismos por los cuales la cetosis es anticonvulsiva es porque equilibra los niveles de glutamato y GABA, al permitir la reconversión de glutamato a glutamina y de glutamina a GABA, mejorando el ratio entre estos dos neurotransmisores (estudio, estudio).

Se ha asociado un incremento de receptores de glutamato en neuronas con una excesiva apoptosis, lo que podría conducir a una enfermedad neurodegenerativa como Parkinson, Alzheimer o incluso esclerosis múltiple (estudio). Su acción excitadora tóxica parece involucrar un incremento excesivo de calcio intracelular (que estudio en el tomo III de la enciclopedia, por su especial importancia en el cáncer) (estudio).

Un ratio incrementado de glutamato/GABA correlaciona también con otras variadas dolencias como isquemias, y el tratamiento antitrombótico tiende a normalizar ese ratio (estudio).

En el tomo II, dedicado al microbioma ya mencionamos el papel del intestino y de ciertas bacterias en la producción relativa de GABA y glutamato, entre otros neurotransmisores, cuya influencia en el cerebro se establecía a través de un nervio vago funcional (que forma parte del sistema nervioso parasimpático) (artículo). De nuevo el intestino como modulador del comportamiento y de las emociones.

Recordemos que desde hace tiempo se ha identificado una correlación entre enfermedades neurodegenerativas y psiquiátricas con microbiotas alteradas e intestinos permeables: autismo (estudio, estudio), ansiedad y depresión (estudio), esclerosis múltiple (estudio), psicosis (estudio), Alzheimer (estudio). Incluso puede influir en el desarrollo neuronal del niño (estudio). También se han relacionado con el autismo los incrementos de glutamato y homocisteína y la reducción de glutamina (estudio).

Aunque (debemos recordarlo una y otra vez), no existen moléculas ‘malas’ o ‘buenas’ y el glutamato es un importantísimo neurotransmisor, con vitales funciones en la memoria, el aprendizaje y la plasticidad neuronal, su desequilibrio puede conducir a graves problemas. El glutamato parece participar en la migración y proliferación neuronal en etapas iniciales del desarrollo, así que podemos adivinar su posible papel en la progresión de neoplasias (estudio).

Además, su actividad no se limita al cerebro, ni sirve únicamente como transmisor y modulador de señales nerviosas, sino que numerosas células de diversos tejidos poseen receptores de glutamato, que pueden influir en su ciclo de crecimiento.

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Células con receptores de glutamato. Fuente

No es extraño encontrar que los receptores de glutamato en cáncer suelen estar sobreexpresados y que fármacos antagonistas del glutamato limitan el crecimiento de tumores (estudio). Los estudiaremos, junto con otras muchas medidas prácticas, en Oncología Metabólica.

Los tumores cerebrales segregan glutamato, que es citotóxico para las células sanas circundantes y les permiten invadirlas (estudio), y eso podría explicar los abundantes ataques epilépticos de los pacientes de glioma. A lo largo de este blog y en el tomo VI, donde analizo la dieta cetogénica y diseño un plan de comidas, vimos que se usa para tratar epilepsias, incluso refractarias. Tal vez guarde relación con la inducción de niveles adecuados de glutamato cerebral.

El glutamato participa, por tanto, como posible factor de crecimiento, en el metabolismo de todo tipo de células con alto grado de proliferación (hematopoyéticas, embrionarias o neoplásicas) (estudio). Esas señales están sobreexpresadas debido a los factores de hipoxia que, desencadenan todo tipo de señales de crecimiento de tejidos sanos o neoplásicos. Tanto la sobreexpresión de factores de crecimiento por hipoxia como la hipoxia misma, incrementarán por tanto los receptores de glutamato (estudio).

Pero no sólo parece ser un factor desencadenante del crecimiento, sino que participa como sustrato en los procesos metabólicos de células con alta proliferación. Analizo más en profundidad el glutamato y su relación con el metabolismo tumoral al abordar el tema de la glutaminólisis, en los libros y en estos dos artículos (artículo, artículo).

Por su parte, niveles insuficientes de GABA correlacionan con ansiedad, depresión y agresividad. Mantiene una compleja relación con el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal y, por tanto, participa en el control del estrés e interviene en todas las consecuencias metabólicas de su desequilibrio (estudio).

Como ya dije en el libro dedicado a la microbiota, su papel en el cáncer es contradictorio, así que no estoy seguro de si suplementar con GABA es aconsejable en pacientes de cáncer, pero sí mantener un ratio equilibrado entre los dos neurotransmisores. La medida más adecuada es hacer descender los niveles de glutamato.

Una manera de hacerlo es incrementando la producción de glutatión, que a su vez redunda en un gran beneficio, como ya vimos en estos artículos (artículo, artículo).

Se necesita un buen ciclo de un carbono (que incluye un ciclo de la metionina y del folato) para que 3 extraordinariamente importantes procesos funcionen correctamente: la metilación, la síntesis de nucleótidos y la síntesis de glutatión.

El glutatión es el más poderoso antioxidante endógeno, formado por glicina, cisteína y glutamato. Algunos han establecido la hipótesis de que la importancia del glutatión no sólo radica en sus funciones intrínsecas, sino en que elimina de la circulación niveles excesivos de cisteína y glutamato, que podrían ser tóxicas al encontrarse en exceso de forma libre. Si no disponemos de suficiente cisteína (que suele ser el factor limitante de dicha síntesis), o incluso de glicina (estudio, estudio), no podremos sintetizar glutatión y los niveles de dos aminoácidos tóxicos se elevarían.

Cuando la metilación no funciona correctamente o no hay aporte suficiente de folato o deficiencias en su procesamiento, esos 3 sistemas funcionan incorrectamente y los problemas se arrastran en forma de elevación de niveles de metionina, homocisteína o glutamato y la ineficiencia de los procesos antes descritos, lo cual conlleva toda una serie de predisposiciones a diferentes enfermedades.

Además, la enzima glutamato descarboxilasa (GAD) convierte el glutamato en GABA, pero algunos eventos, como una deficiencia de vitamina B6 (que también interviene activamente en el ciclo de un carbono) pueden impedir su función, trastocando el ratio glutamato/GABA (estudio).

Por eso debemos entender que las deficiencias nutricionales son tan dañinas como un porcentaje erróneo de macros de una dieta: de nuevo comprendemos la importancia de consumir, entre otros, adecuados niveles de glicina y vitaminas del grupo B, en este caso sobre todo B6 (piridoxal), B9 (folato activo en su forma 5-MTHF) y B12 (en forma de metilcobalamina, pieza central del ciclo de un carbono).

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4 Comments

  1. Luis 7 de marzo de 2024
    • Alfonso Fernández 8 de marzo de 2024
  2. Zulma Díaz Paragauay 8 de marzo de 2024
    • Alfonso Fernández 8 de marzo de 2024

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