respira

¡Respira!

En este artículo analizo brevemente la fisiología del intercambio sanguíneo de gases con los pulmones y con los tejidos, y entenderemos la importancia de que todos los sistemas, órganos y organelas implicadas en el metabolismo del oxígeno funcionen correctamente, comenzando por el propio proceso de la respiración.

Eso nos servirá para deducir acciones prácticas que desglosaremos en el blog de Oncología Metabólica. En concreto, en el próximo artículo (que será de acceso libre y gratuito).

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Recuerda que este artículo es un breve extracto de los libros que forman parte de la Enciclopedia del cáncer y que constituyen un antes y un después en el abordaje conceptual y clínico de esta enfermedad.

Transporte de oxígeno. Presión parcial de oxígeno en los tejidos.

De media, en un hombre en reposo se transportan unos 250ml/minuto de O2 desde el pulmón hacia los tejidos, y una cantidad similar de CO2 desde los tejidos hacia los pulmones.

Cada molécula de hemoglobina puede unirse como máximo a 4 moléculas de oxígeno en una unión reversible:

Hb + 4 O2 <-> Hb(O2)4

Al unirse a la hemoglobina se forma oxihemoglobina, pero sólo cuando el hierro que contiene la hemoglobina está en estado ferroso (Fe2+). Algunos químicos oxidan este hierro convirtiéndolo en férrico (Fe3+), que forma metahemoglobina, incapaz de unirse a oxígeno e impidiendo por tanto la oxigenación adecuada.

El monóxido de carbono (CO) se une a la hemoglobina más eficazmente que el oxígeno y, aunque es un proceso reversible, puede conducir a una muerte por asfixia.

La cantidad de oxígeno que se une a la hemoglobina dependerá de la presión de oxígeno (pO2) en sangre y del número de sitios disponibles en la hemoglobina (de 1 a 4). El número de sitios disponibles dependerá a su vez del número total de moléculas de Hb, que depende de la capacidad funcional de dichas moléculas de Hb y del número de eritrocitos. El porcentaje de saturación de oxígeno será por tanto el cociente entre el contenido total de oxígeno unido a la hemoglobina y la capacidad total de oxigenación de la sangre.

La forma de la curva que relaciona el porcentaje de saturación de oxígeno con la presión parcial de oxígeno es una sigmoide, y representa las propiedades de la hemoglobina y su afinidad por el oxígeno:

imagen 280
Curva de disociación de la hemoglobina y factores de los que depende. Fuente.

Cuando la presión de oxígeno es de 100 mm de Hg (en alveolos o sangre arterial), la concentración de oxígeno es de casi el 100%, y no cambia drásticamente incluso aunque descienda la presión parcial: a 60 mm de Hg la saturación es de cerca del 90% y a 40 mm de Hg sigue siendo del 75%, y 3 de cada 4 espacios de la hemoglobina están ocupados por O2. Pero al descender la presión a partir de un punto, la saturación desciende también drásticamente. A 20 mm de Hg el porcentaje de saturación cae al 25%.

Como las células tienen una presión de oxígeno de aproximadamente 40 mm de Hg, sólo se liberan 1 de cada 4 moléculas de Hb y la sangre siempre tendrá una reserva funcional de oxígeno presta a ser liberada si se incrementan las demandas metabólicas. Por ejemplo, si un tejido presenta una hipoxia, su presión parcial caerá y sus demandas de oxígeno harán que se disocie una gran cantidad de moléculas de Hb de la sangre que le llega, al disminuir la afinidad por él de la Hb. Por tanto, la pO2 variará de aproximadamente 100 mm de Hg en los pulmones hasta aproximadamente 40 mm de Hg en los tejidos normales, y las saturaciones serán aproximadamente de casi el 100% en pulmones a aproximadamente el 75% en los tejidos.

La forma de la curva variará en función de otros factores, desplazándose a la derecha o a la izquierda, y eso determinará la mayor o menor afinidad de la hemoglobina por el oxígeno a igualdad de presiones parciales.

Se denomina P50 a la presión de oxígeno para la cual el 50% de la Hb está saturada. Un incremento de la P50 indica que el Hb tiene menor afinidad por el oxígeno y conlleva un desplazamiento a la derecha de la sigmoide. Sucede lo contrario si disminuye, en cuyo caso la sigmoide se desplaza a la izquierda y la Hb tendrá más afinidad por el oxígeno. Los tejidos fetales (en concreto, con la presencia de hemoglobina fetal) tienen la curva desplazada a la izquierda, mientras que los tejidos sometidos a altura o al ejercicio la tienen desplazada a la derecha para facilitar el desprendimiento del O2 de la Hb y la oxigenación.

¿Por qué los tejidos fetales presentan más dificultad para oxigenarse? ¿No es eso contraintuitivo, teniendo en cuenta que suponemos que el embrión necesita oxigenarse adecuadamente?

Quizá sucede porque la hipoxia facilita la proliferación y angiogénesis, es decir, creación de nuevos vasos sanguíneos, señalizado por las proteínas HIF (factores de crecimiento por hipoxia). Y, ¿Qué es un cáncer, según todos los indicadores metabólicos que suceden en su microambiente tumoral? Un embrión aberrante, que crece en condiciones metabólicas similares a los de un embrión normal. La hipoxia en zonas neoplásicas correlaciona con mayor agresividad, invasividad, angiogénesis y metástasis.

Algunos factores que influyen en la forma de esa sigmoide son la temperatura (la hipertermia desplaza la curva a la derecha y mejora la oxigenación), la pCO2 (relación directa: a mayor presión de dióxido de carbono, más desplazamiento a la derecha) y el pH (o concentración de hidrogeniones, que tiene una relación inversa: a menor pH, o mayor acidez, más desplazamiento de la curva a la derecha).

Recordemos estos factores. En particular y relativo a este artículo, la pCO2: necesitamos una concentración adecuada de CO2 para que el oxígeno llegue a los tejidos.

Otro factor que influye en la afinidad de la Hb es el 2,2 difosfoglicerato (2,3-DPG), que es un producto intermediario del metabolismo de la glucosa de los eritrocitos (carecen de mitocondrias y su única vía metabólica principal es la fermentación de glucosa). La altura, el ejercicio y la anemia incrementan la producción de 2,3-DPG, con el fin de facilitar la liberación del oxígeno y la oxigenación.

La hipoxemia, o escasa oxigenación sanguínea, puede acarrear una hipoxia tisular, y ya hemos visto y veremos las consecuencias nefastas que este hecho puede significar para el inicio de la carcinogénesis o para la promoción de neoplasias ya establecidas (o en el caso de infecciones, con fenómenos hiperproliferativos típicos).

Los motivos de ese descenso de la capacidad de oxigenación pueden ser:

  • Disminución de los niveles de hemoglobina (anemia ferropénica)
  • Disminución de la cantidad de glóbulos rojos (anemia por deficiencias de B12 y/o folato)
  • Defecto en la oxigenación de la hemoglobina (enfermedades pulmonares)
  • Defecto en la impulsión sanguínea (cardiopatías)
  • Obstrucción de la entrada de aire (apneas del sueño) (estudio)
  • Descenso de la presión de oxígeno ambiental, que dificulta la llegada a los órganos (grandes alturas)
  • Incremento de las necesidades de oxígeno (ejercicio físico)

Al entrar en hipoxia un tejido debe confiar en la vía anaeróbica o fermentativa para suplir sus demandas energéticas, y ese proceso puede conducir a una proliferación que derive en una neoplasia o que exacerbe aún más la proliferación en una ya existente.

Por tanto, los factores implicados en asegurar un buen transporte de oxígeno a los tejidos son de importancia capital, comenzando por el de la respiración.

Transporte de CO2

La pCO2 es alta (unos 45 mm de Hg), debido a que los tejidos producen mucho dióxido de carbono procedente del metabolismo celular oxidativo.

Los eritrocitos también desempeñan un papel en el transporte del dióxido de carbono. Casi un 65% del CO2 aparece en forma de ion bicarbonato (HCO3), y los eritrocitos cuentan con altas cantidades de isoformas de anhidrasa carbónica, que combina CO2 y H2O para formar HCO3.

CO2 + H20 <-> H2CO3 <-> H+ + HCO3

Aproximadamente otro 25% del CO2 se transporta en la hemoglobina y el restante 10% viaja disuelto en el plasma. Ya analicé el papel de la anhidrasa carbónica en el artículo más largo y denso que he escrito hasta la fecha, donde investigaba los diferentes pH de los ‘escenarios’ del microentorno tumoral (artículo).

El HCO3–  se difunde fuera del eritrocito, intercambiándose con ión cloruro (Cl), que entra en el interior para mantener la neutralidad eléctrica. Los H+ liberados en esta operación no salen fácilmente del eritrocito debido a la impermeabilidad relativa de la membrana y podrían disminuir peligrosamente el pH del eritrocito, conduciéndolo a la apoptosis (ya vimos en el artículo antes mencionado la relación entre pH intracelular y apoptosis) y para evitarlo se combinan con la hemoglobina.

Por esa razón la hemoglobina es el principal factor tamponador que mantiene el equilibrio ácido-base. Cuando la capacidad tamponadora de la hemoglobina se ve superada se produce un incremento de hidrogeniones que conducen a una acidosis respiratoria.

Efecto Bohr y Haldane

La hemoglobina reducida es mejor captadora de protones (H+) que la oxigenada, por eso la hemoglobina que retorna tras oxigenar los tejidos capta tanto iones hidrógeno como dióxido de carbono (una propensión facilitada por la ausencia de oxígeno).

En realidad, ambos efectos, Bohr y Haldane, comparten la misma particularidad de base: hay otros factores con propensión a ligarse a la hemoglobina que no está saturada de oxígeno con aún mayor afinidad que el CO2 y que ya hemos mencionado antes (hidrogeniones, iones cloruro, fosfatos orgánicos como el 2,3-DPG). Es decir, la desaturación de oxígeno de la hemoglobina “atrae” a todas esas sustancias, entre las que se encuentra el CO2.

El efecto Bohr (que ya hemos definido anteriormente de manera tácita) se define como la disminución de la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno en presencia de bajo pH o altos niveles de CO2. Ese efecto es el que permite que en los tejidos (con mayor concentración de CO2debido a la actividad metabólica oxidativa y a su menor pH por la mayor concentración de hidrogeniones), se desprenda el oxígeno de la hemoglobina y lo ceda (artículo).

El efecto Haldane se define más específicamente como el incremento de capacidad de transporte del CO2 ante el descenso de saturación de oxígeno de la hemoglobina (aunque ese descenso incrementa también la capacidad de transportar esas otras moléculas ya mencionadas). Eso permite que la hemoglobina que ha cedido su carga de oxígeno a los tejidos se cargue del CO2 y de los hidrogeniones que estos producen (artículo).

***

El Efecto Bohr se produce principalmente debido a cambios en el pH sanguíneo , que se relaciona con la concentración de iones de hidrógeno (H+) en la sangre. Cuando la sangre se vuelve más ácida (en otras palabras, cuando el pH disminuye), se produce un aumento de iones H+. Estos iones interactúan con los aminoácidos de la hemoglobina, lo que provoca una disminución de su afinidad por el oxígeno y una mayor probabilidad de liberar el oxígeno que transporta.

Uno de los factores principales que hacen más ácida la sangre es un aumento en la presión parcial del CO2. El dióxido de carbono puede reaccionar con el agua presente en la sangre, dando como resultado la formación de ácido carbónico.

Este ácido luego se disocia en iones H+ e iones bicarbonato. La enzima anhidrasa carbónica facilita esta reacción. En consecuencia, niveles más altos de dióxido de carbono conducen a una mayor formación de ácido carbónico, lo que resulta en mayores cantidades de iones H+ y una posterior disminución del pH sanguíneo. En definitiva: la sangre necesita niveles adecuados de CO2 para poder oxigenar adecuadamente los tejidos, y por eso las presiones parciales de dióxido de carbono y de oxígeno correlacionan.

El efecto Bohr desempeña un papel crucial en el funcionamiento de nuestro cuerpo, particularmente en la descarga mejorada de oxígeno en los tejidos periféricos metabólicamente activos, como el músculo esquelético durante el ejercicio.

Cuando realizamos ejercicio físico nuestros músculos generan una mayor cantidad de dióxido de carbono debido a la actividad metabólica incrementada. Esto provoca un aumento de la presión parcial de dióxido de carbono en nuestra sangre, lo que resulta en una reducción del pH sanguíneo local.

Gracias al efecto Bohr, este proceso facilita una liberación más eficaz del oxígeno unido por la hemoglobina a medida que pasa a través del tejido metabólicamente activo, mejorando en última instancia el suministro de oxígeno.

La temperatura local también aumenta, lo cual seguramente acelera el intercambio (hemos visto que la hipertermia mejora también la liberación de oxígeno por la hemoglobina). Es decir, el efecto Bohr mejora el suministro de oxígeno en proporción a la actividad metabólica del tejido y, por tanto, a sus necesidades de oxígeno.

También se libera ácido láctico, lo que contribuye aún más a la reducción del pH sanguíneo local y amplifica los beneficios del efecto Bohr.

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¿Qué consecuencias de orden práctico se desprenden de todos estos procesos? Es un tema apasionante, que trataré en el próximo artículo (de acceso libre y gratuito) de Oncología Metabólica.

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