En este artículo demostraré que el análisis detallado nos permite encontrar “puntos de presión” muy específicos y concretos en la maquinaria del cáncer que pueden conducir a un desastre para el tumor si encontramos terapias que los «pulsen».
En Cáncer Integral hago el análisis profundo para encontrar las debilidades estructurales del cáncer.
En Oncología Metabólica propongo terapias concretas que las exploten.
Este artículo es uno de los más útiles para demostrar esa doble estrategia.
Recuerda que es un breve extracto de los libros que forman parte de la Enciclopedia del cáncer y que constituyen un antes y un después en el abordaje conceptual y clínico de esta enfermedad.
La L-serina
La L-serina es un aminoácido no esencial que interviene en el ciclo de un carbono. El organismo puede obtenerla de alimentos, pero la principal fuente es la síntesis de novo, a partir de glucosa, mediante tres pasos regulados por sendas enzimas, la más importante de las cuales es la fosfoglicerato deshidrogenasa (PGDH o PHGDH). También intervienen la fosfoserina aminotransferasa (PSAT) y la fosfoserina fosfatasa (PSP).
La serina es clave en el anabolismo de lípidos y proteínas y también en el de nucleótidos, debido a que puede ser precursor de glicina (estudio).
Además de su papel en la síntesis de proteínas, como aminoácido proteinogénico, es un potente factor neurotrófico que intervienen en el mantenimiento neuronal. Su deficiencia debido a problemas en la síntesis y el transporte ocasiona deficiencias neuronales graves que conducen a retrasos cognitivos y problemas cerebrales estructurales (estudio).
También es precursor de otros compuestos esenciales como fosfatidilserina, esfingomielina (hablaremos de ellos más adelante, al analizar el anabolismo de las membranas lipídicas), glicina o D-serina (estudio).
No es extraño que la serina sea primordial en procesos anabólicos y de reparación de tejidos. Por ejemplo, la síntesis de novo de serina parece esencial en el proceso de desarrollo y reparación ósea al regular la proliferación de los condrocitos (estudio).
Papel esencial en el cáncer
Debido a ello resulta lógico encontrar que la serina es esencial para la proliferación del proceso hiperanabólico por excelencia (junto con el desarrollo embrionario): el cáncer.
Los tumores utilizan la serina dietética para nutrir el ciclo del folato y el proceso de transulfuración, ambos del cilo de un carbono. Al provenir la serina de novo de la glucosa es otro argumento para limitar la glucemia en los enfermos de cáncer (estudio).
Tanto el aporte externo de serina como la sobreexpresión de la enzima PHGDH, limitante en la síntesis de novo de serina, parecen contribuir al crecimiento tumoral (estudio).
La sobreexpresión de la enzima PHGDH parece a su vez estar regulada por la escasez de serina, que exacerba la producción de la enzima glucolítica piruvato kinasa M2 y ésta favorece la creación de novo de serina. Recordemos que la PKM2 es una isoforma sobreexpresada casi específicamente en tumores, lo cual la hace de nuevo clave en el control tumoral, no sólo por su participación en el fenómeno de la glucólisis sino en el de la creación de nueva serina (estudio).
Tenemos, por tanto, el problema típico cuando hablamos de sustancias que el organismo puede sintetizar de novo: el tumor podrá obtenerlas tanto de fuentes dietéticas como de procesos internos, con lo cual la simple restricción no será suficiente. En el caso de la serina tampoco la inhibición de la biosíntesis puede ser suficiente, al ser la serina un aminoácido presente en multitud de alimentos, sobre todo en aquellos que un enfermo de cáncer debe comer.
Muchos estudios analizan la restricción alimentaria de serina, pero ya es habitual que el academicismo se desligue del mundo real. Dicha restricción artificial puede acarrear más problemas de los que soluciona. Además, para empeorar la situación, dichos estudios suelen recomendar la restricción adicional de glicina (estudio).
Un tumor no es más que una célula que necesita LO MISMO que una célula normal, pero de forma diferente, tanto en cantidad como en calidad. Si estudiamos in vitro las células tumorales y les privamos de magnesio, glutamina o glicina no podrán crecer, es evidente, pero no podemos deducir de ese entorno artificial y controlado, completamente irreal, que es conveniente privar a un organismo real de esos nutrientes, porque la complejidad del sistema in vivo nos abrumará si tratamos de tomar esas decisiones reduccionistas. La glutamina es clave para el tumor, como veremos, pero aún más para los tejidos sanos. Lo mismo sucede con magnesio o glicina. Tratar esas sustancias como podríamos tratar la glucosa, la cual podemos restringir por completo de la dieta de un enfermo de cáncer sin problemas, es un grave error.
Ya hemos analizado, en el capítulo dedicado al sistema inmune y también en éste, la evidencia in vivo incontestable de la ayuda que supone la suplementación con glicina en enfermos de cáncer, no sólo para mejorar la respuesta inmune sino para equilibrar las respuestas metabólicas antitumorales.
Una enzima clave para el tumor
Lo que sí sucede en el ciclo del folato es la conversión acelerada de serina en glicina mediante la enzima serina hidrometiltransferasa (SHMT2), para soportar la síntesis de purinas. La inhibición específica de la enzima SHMT2 podría ser de utilidad terapéutica, pero NO la deprivación dietética de glicina (estudio).
En el caso de la serina sí podemos afirmar que es un ‘acelerador tumoral’, pero no podemos pensar en restringirla de la dieta debido a que los alimentos de los que forma parte contienen múltiples otros nutrientes indispensables y colaboran con su aportación de macronutrientes a impactar beneficiosamente en el paciente, al mejorar tanto la respuesta endocrina como la producción de ciertos metabolitos (cuerpos cetónicos, ácidos grasos de cadena corta, etc).
Nuestras acciones de orden práctico deben ir encaminadas, por tanto, a dificultar el uso de la serina disponible por parte de la célula tumoral (al bloquear sus canales de intercambio de aminoácidos) y a frenar la síntesis de nueva serina (disminuyendo los niveles de glucosa e inhibiendo las enzimas piruvato kinasa M2 y PHGDH) (estudio).
La inhibición de la PHGDH podría conducir a otro tipo de problemas para el tumor, al estar implicada probablemente en otras funciones no canónicas. Estas son poco conocidas, pero pueden deducirse al observar las alteraciones adicionales a las que conduce su deficiencia. Ratones con a los que se ha silenciado el gen que expresa la enzima, presentan después de pocos días problemas vasculares letales debido a la detención de la proliferación de células del endotelio vascular (angiogénesis). Además de esos efectos, lógicos al frenarse el anabolismo reparador, los ratones presentaron problemas oxidativos no sólo por impedirse la síntesis de glutatión y NADPH, sino por presentarse defectos en la cadena de transporte de electrones mitocondrial.
Además, el camino de síntesis de la serina permite a fin de cuentas que el cilo de un carbono permanezca en funcionamiento, lo cual incluye el ciclo de la metionina. La serina es por tanto indispensable para que el tumor recicle un aminoácido que necesita con más avidez aún que la glucosa y que tiene dificultades de obtener sin un constante aporte externo: la metionina (estudio).
Importante: esos problemas aparecieron incluso sin deprivación externa de serina, lo cual es una excelente noticia. El cáncer necesita de todos esos procesos clave exacerbados para proliferar: anabolismo, equilibrio redox, angiogénesis, uso de metionina. La síntesis de novo de serina parece ser una pieza clave en todos ellos, y ese punto de presión específico de tanta importancia requiere que investiguemos en profundidad inhibidores de la enzima PHGDH por su valor terapéutico estratégico (estudio).
Otros estudios, en cambio, encuentran el aporte externo de serina crítico para el desarrollo tumoral (estudio). Eso nos obliga a buscar también inhibidores del transporte intracelular de serina.
Esos puntos de presión serán desarrollados en breve en Oncología Metabólica, con artículos para miembros y debates en sus foros.
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