Sistemas simpático y parasimpático y su influencia en el cáncer

Este artículo analiza sucintamente los dos sistemas que componen el sistema nervioso autónomo y algunas de las hormonas que modifican sus comportamientos.

Es una primera aproximación “orgánica” a una cuestión de enorme importancia: la dicotomía mente-cuerpo, que cada vez tiene menor fundamento. Mente y cuerpo son entidades unidas por caminos aún misteriosos, pero cada vez más reales.

Recuerda que este es un extracto de uno de los libros que forman parte de la “Enciclopedia del cáncer”, un conjunto de 7 libros que marcarán un antes y un después, conceptual y de tratamiento, en la oncología.

El sistema nervioso autónomo

El sistema nervioso autónomo se encarga de modular todas aquellas acciones inconscientes que mantienen la homeostasis vital en situaciones de estrés o de reposo. Se compone de dos tipos de haces neuronales que parten de la médula espinal y que inervan la mayoría de los órganos: los sistemas simpático y parasimpático.

El sistema nervioso simpático se encarga de controlar las reacciones del organismo ante situaciones de emergencia. Es un complejo sistema de nervios que parte de la zona toracolumbar de la médula espinal y conecta con la mayoría de los órganos, preparándolos para la lucha o la huida. Las neuronas que lo conforman son cortas y conducen los estímulos de forma muy rápida.

Algunas de las acciones que propicia en los órganos son: incremento del ritmo cardíaco, dilatación de los bronquios, contracción de los músculos, dilatación las pupilas, disminución de las secreciones salivares y gástricas, constricción de vasos sanguíneos (a excepción de los cerebrales, que se dilatan al ser estimulados simpáticamente), aumento de la sudoración, incremento de la presión sanguínea o conversión de glucógeno en glucosa para que sea accesible de forma rápida por el organismo (artículo).

Nota: un estudio ha encontrado que en situaciones de huida o lucha se segrega también osteocalcina, derivada del sistema óseo (estudio).

Vías adrenérgicas y colinérgicas

Son dos vías del sistema autónomo que controlan el trabajo involuntario del organismo. La vía adrenérgica implica el uso de adrenalina y norepinefrina y la colinérgica el de acetilcolina.

Un receptor adrenérgico responde a la influencia de epinefrina y norepinefrina, y uno colinérgico responde a la acetilcolina.

Las neuronas del sistema simpático tienen receptores adrenérgicos (los alfa son receptores post sinápticos que actúan sobre todo en procesos de estimulación, y los beta en procesos de relajación). En las sinapsis dentro de los ganglios simpáticos, las neuronas simpáticas preganglionares liberan acetilcolina, un mensajero químico que se une y activa los receptores de acetilcolina nicotínicos en las neuronas posganglionares.

En respuesta a este estímulo, las neuronas posganglionares liberan principalmente noradrenalina (norepinefrina). La activación prolongada puede provocar la liberación de adrenalina (epinefrina) de la médula suprarrenal. Una vez liberadas, la noradrenalina y la adrenalina unen los receptores adrenérgicos en los tejidos periféricos.

Ambas son catecolaminas, junto con la dopamina (otra hormona/neurotransmisor, producida en numerosas zonas del sistema nervioso), y las tres se sintetizan a partir de la tirosina, que a su vez o bien proviene de fuentes dietéticas directas o bien se sintetiza a partir del aminoácido esencial fenilalanina. Como vimos, las hormonas tiroideas proceden del mismo sustrato básico: tirosina.

Fenilalanina -> Tirosina -> L-Dopa -> Dopamina -> Epinefrina -> Norepinefrina

La adrenalina, o epinefrina, y la noradrenalina o norepinefrina

Son similares en estructura y función: ambas incrementan los niveles de glucosa y la fuerza y frecuencia del latido cardíaco, pero la epinefrina mejora la relajación de las vías aéreas permitiendo una mejor ventilación (razón por la cual se usa como tratamiento agudo del asma o el shock anafiláctico: artículo, estudio), mientras que la norepinefrina tiene una función vasoconstrictora, incrementando la presión sanguínea (razón por la cual puede usarse como tratamiento agudo de la hipotensión inducida por shock séptico: estudio).

La activación crónica del sistema nervioso simpático, lo que comúnmente conocemos como “estrés”, correlaciona con numerosas dolencias. Siempre sucede cuando un mecanismo agudo, utilizado por el organismo en situaciones puntuales, concretas, que pueden salvarnos la vida al ayudarnos a sortear un peligro específico, limitado en el tiempo, se transforma en crónico. Ahí las ventajas del corto plazo pasan a convertirse en desventajas, al acarrear adaptaciones metabólicas para las que el organismo no está preparado.

Por ejemplo, la epinefrina, una de las hormonas del estrés, activada con el sistema nervioso simpático, correlaciona con aumento de la lactato deshidrogenasa A (LDH-A, de la que hablo en otros apartados del libro dedicado al metabolismo tumoral) y promueve el avance neoplásico (estudio).

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El sistema nervioso parasimpático ejerce funciones opuestas al simpático, controlando la homeostasis en situaciones de descanso de aquellas funciones inconscientes que permiten la continuación de la vida cuando no hay amenazas: comportamiento sexual, creación de saliva y lágrimas, digestión, defecación. Es un conjunto de neuronas largas y de estimulación lenta que tienen una doble inervación en la columna, en la zona craneal y en la sacral, separadas por las inervaciones simpáticas (artículo).

Algunos de sus componentes tienen funciones especialmente importantes, como el nervio vago, que juega un decisivo papel, que hemos descrito en el libro dedicado a la microbiota, en la comunicación intestino-cerebro y en la eficacia del sistema inmune (estudio, estudio). La buena gestión del nervio vago puede mejorar la forma como lidiamos con el estrés.

El sistema parasimpático interviene, por ejemplo, en el latido cardíaco en relajación y guarda relación con la capacidad aeróbica: el incremento de potencia aeróbica y la menor frecuencia cardíaca en reposo se relacionan con un mayor tono vagal parasimpático, que inhibe la producción de hormonas adrenales (estudio).

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Ambos sistemas (simpático y parasimpático) funcionan de forma coordinada y se regulan mutuamente para responder de forma adecuada a los estímulos o a su ausencia. No producen hormonas, sino que estimulan o inhiben su producción. Los desequilibrios en la activación de alguno de esos sistemas conducen a problemas de diversa índole.

La incapacidad de potenciar la actividad vagal y moderar la respuesta simpática se asocia con toda clase de eventos cardíacos, y se ha comprobado en perros cómo la estimulación eléctrica del nervio vago y el ejercicio de resistencia previenen los eventos y mejoran el pronóstico (estudio).

La acción del nervio vago, con su potencial moderador de la respuesta simpática y el exceso de catecolaminas adrenales, podría ser una de las causas de la conexión intestino-cerebro: no sólo las bacterias intestinales modulan la respuesta inmune, sino que activan el nervio vago e inhiben las respuestas asociadas a la ansiedad y la depresión (estudio).

El sistema parasimpático permite además la correcta regeneración tisular tras daños debidos a traumas o radiación (estudio).

La acción cardíaca y la presión arterial parecen guardar una correlación directa con la activación nerviosa simpática muscular (MSNA), lo que explicaría la asociación de la sobreexcitación simpática con eventos cardiovasculares (estudio).

Aunque echar culpas a un solo sistema desequilibrado es un reduccionismo, la correlación de esos desequilibrios puede darnos pistas para determinar qué acciones contribuirían a mejorar un estado patológico. No es extraño descubrir que la sobreestimulación simpática (con su incremento de la glucemia, entre otras consecuencias) correlaciona con el síndrome metabólico, y explica por qué acciones que potencian la respuesta parasimpática como una alimentación adecuada o el ejercicio físico, inhiben las catecolaminas adrenales (estudio).

Si antes hemos atendido las necesidades globales del organismo con acciones de cambio de estilo de vida de influencia pleiotrópica, tal vez sea interesante usar también herramientas farmacológicas o de suplementación que apunten de forma específica a la sobreactivación del sistema simpático, como los beta-bloqueantes.

Analizaremos todos esos aspectos prácticos en profundidad en Oncología Metabólica.

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El equilibrio de ambos sistemas afecta también al sistema inmune. Las células inmunitarias contienen receptores adrenérgicos y nicotínicos que responden a los neurotransmisores liberados por las terminaciones nerviosas simpáticas y parasimpáticas e inician una respuesta inmune. El sistema parasimpático refuerza la función inmune cuando dormimos, explicando algunos de los múltiples beneficios del sueño reparador (estudio).

En medicina se ha catalogado un conjunto muy diverso de síntomas con el nombre de Disautonomía. Aunque en realidad hay unos 15 tipos diferentes, todos provienen de una alteración en el sistema nervioso autónomo y un desequilibrio entre sistemas simpático y parasimpático. Al alterar las respuestas inconscientes que afectan a sistemas básicos de supervivencia y respuesta al estrés, los síntomas son variados y a veces incapacitantes: problemas de presión sanguínea, ritmos cardíacos excesivamente altos o bajos, fatiga crónica, síncope, vértigo, insomnio, sudoración excesiva, náuseas frecuentes, dolor crónico, dismotilidad intestinal, ansiedad, depresión, disfunción eréctil, etc (artículo).

Numerosas dolencias (como la fibromialgia), antes catalogadas como neurastenias pueden tener un origen en una inflamación o daño de los nervios del sistema autónomo o a un desequilibrio en las hormonas que éste modula.

Las respuestas crónicas al estrés emocional tal vez puedan conducir a un desequilibrio de ambos sistemas nerviosos autónomos, pero las infecciones pueden conducir a su vez a un daño en los nervios de dichos sistemas y a un control deficiente de las emociones. Causas y efectos de nuevo entrelazándose en círculos impuros.

Vamos recopilando datos que confirman que cuerpo y mente no son entidades separadas, inmiscibles, sino una sola realidad modulada por un complejo sistema de relaciones en las que participa el sistema nervioso, el sistema endocrino, el sistema inmune, la microbiota…

No es posible reparar ‘zonas’ o compartimentos estanco sin entender (aunque sea de forma aún primitiva y sucinta) la complejidad orgánica. Y por eso algunas acciones que impactan en el sistema nervioso autónomo y su modulación hormonal (ejercicio físico, buen sueño, yoga, ejercicios de relajación), no se basan en misticismo sino (como mínimo) en alterar de forma adecuada el ‘paisaje hormonal’, al menos que sepamos.

La importancia de estas acciones no puede ser soslayada cuando conocemos que la sobreestimulación del sistema simpático y/o la anulación del parasimpático puede incrementar las probabilidades de padecer un cáncer, de promover uno ya existente o de impulsar las metástasis.

Se ha observado un gran incremento en la frecuencia de las metástasis y una mayor infiltración de macrófagos inflamatorios en los tumores de ratones sometidos a estrés y se ha sugerido que la activación estimulada de los receptores beta adrenérgicos podría explicar en parte dichos efectos. Al aplicar a los ratones un antagonista de dichos receptores (propranolol), las metástasis y los macrófagos infiltrados se redujeron significativamente (estudio).

En otro estudio se comprobó que al actuar sobre catecolaminas, prostaglandinas o ambas, durante los días previos y posteriores a la extirpación quirúrgica de un tumor, se reducían las posteriores recurrencias y se disminuía la probabilidad de metástasis (estudio).

Los efectos múltiples que las catecolaminas adrenales (epinefrina y norepinefrina) tienen sobre variados aspectos del metabolismo tumoral, actuando como factores de crecimiento y también promoviendo la angiogénesis, han sido observados en otros estudios (estudio, estudio).

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La dopamina es otra catecolamina cuyo precursor, como vimos, es la L-DOPA que, a su vez, proviene de la tirosina. Se sintetiza, sobre todo, en la sustancia negra y en el área ventral tegmental cerebrales, localizadas en zonas centrales y profundas del cerebro.

Algunas de sus acciones son sutiles y abstractas: los circuitos dopamínicos son los principales contribuyentes a nuestra sensación de excitación e interés al encontrar recursos útiles para la existencia, pero también aquellos que premian nuestras búsquedas intelectuales y cognitivas.

La dopamina hace que tengamos aspiraciones y deseos de realización y alcance de objetivos, pero también se relaciona con conductas adictivas y hedonistas. Mejora la atención y la memoria, pero su exceso puede ocasionar efectos contrarios. Su déficit se asocia también con ansiedad social y cada vez parece tener un mayor papel en la depresión, por encima de la causa asociada al desequilibrio de serotonina (estudio). Como siempre, las relaciones complejas pueden acercarnos a una explicación más adecuada de los fenómenos; es extraño encontrar causas únicas que expliquen unívocamente las enfermedades.

También está implicada en el proceso de náusea y vómito, inhibe la síntesis de prolactina (artículo) y participa en el control motor (la pérdida de neuronas secretoras de dopamina puede ser la causa de la enfermedad de Parkinson).

La dopamina parece presentar efectos opuestos en la angiogénesis a los de las otras catecolaminas, y parece frenar la expansión tumoral (estudio). Estos estudios se están usando para desarrollar otro tipo de fármacos antiangiogénicos, pero también nos permiten valorar las acciones sencillas, que todos podemos llevar a cabo y que permiten modular eficazmente la producción de las diferentes catecolaminas: frenando la síntesis excesiva de epinefrina y norepinefrina y regulando la adecuada producción de dopamina.

Tal vez el que nos demos un premio al final del día, con la leve descarga de dopamina que eso conlleva (tras una jornada de duro trabajo previo, eso sí), puede resultar hasta cierto punto beneficioso y terapéutico.

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La serotonina no es una catecolamina, como las tres antes descritas, pero las cuatro son monoaminas (contienen un grupo amino conectado a un anillo aromático de dos carbonos). Es decir, comparten cierta estructura común.

Se sintetiza a partir del aminoácido triptófano, del que hablo extensamente en el libro dedicado al metabolismo tumoral, y es a su vez precursora de la melatonina, otra importante hormona de la que hablo en los libros y en este artículo. Dicha síntesis depende de diversos factores (concentración de triptófano o niveles de oxígeno, entre otros), puesto que parte del triptófano puede usarse en otro camino catabólico para la síntesis de otras moléculas como la kynurenina. Dicho camino es el principal en las células cancerígenas, y analizo en los libros cómo deducir estrategias terapéuticas a partir de él (estudio).

El ratio triptófano/kynurenina está invertido en cáncer, pero también en otras enfermedades que se sospecha pueden tener alteraciones metabólicas, como Alzheimer (estudio).

La serotonina se sintetiza en el cerebro, pero su acción se ejerce también en el tracto digestivo, en las plaquetas y en el intestino, donde se encuentra en mayor cantidad (95% del total). Sus funciones son amplias y, como siempre, se determinan mejor por la influencia y compleja interrelación con otros neurotransmisores.

Más que otro neurotransmisor, tal vez la función de la serotonina en el cerebro no sea tanto directa como indirecta, al modular la acción de otros neurotransmisores. En algunas zonas del cerebro sí hay receptores serotoninérgicos específicos y ejerce acción directa, pero generalmente modula la acción de otros. Su acción sobre el sistema nervioso actúa sobre la memoria a largo plazo, la relajación y el circuito de placer y dolor.

En el intestino puede que participe en la motilidad intestinal y que sus niveles desequilibrados guarden relación con diversas alteraciones: enfermedad celíaca o síndrome de intestino irritable (estudio).

Cuando hablemos del triptófano retomaremos de nuevo el tema de la serotonina, pero adelanto que la explicación de la depresión como un simple fenómeno causado por bajos niveles de serotonina no se sostiene (artículo).

La depresión es un fenómeno seguramente multicausal que correlaciona con la inflamación y las alteraciones intestinales que suelen estar asociadas a ella: cambios en la microbiota, permeabilidad intestinal y alteraciones en el nervio vago y su función de conector intestino-cerebro. Y, por supuesto, con ese conjunto de hechos de complejidad enorme llamados condiciones socioeconómicas: ese espacio negro que los cientificistas no consideran y que, aunque su solución no puede ser abordada en este libro, está siempre presente para mí, por ser la causa principal de buena parte de los problemas, y lo que debería abordarse en primer lugar para que lo que proponemos aquí pueda ser eficaz y hasta realista.

Eso no significa que la serotonina no participe en la depresión, pero no es desde luego su única causa. El estrés y el desequilibrio en catecolaminas adrenales y cortisol, del que hablo en otros apartados del libro, participan seguramente también en el desarrollo de esta enfermedad.

Elevados niveles de serotonina parecen promover la proliferación y el avance tumoral, como se ha comprobado, por ejemplo, en células de carcinoma hepático (estudio). Aunque ese tipo de estudios que analizan variables aisladas no pueden explicar la complejidad de las relaciones en un entorno real, complejo, sí sirve como dato preliminar que tener en cuenta para evitar el reduccionismo de pensar que “más serotonina es mejor”.

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Acetilcolina. Es el neurotransmisor de la vía colinérgica, especialmente abundante en el sistema parasimpático, aunque también puede actuar en el simpático. Todo tejido que responda a este neurotransmisor o lo use como mensajero se dice que sigue la vía colinérgica.

Es un ester de ácido acético y colina segregado por las neuronas (estudio). La colina se obtiene de los alimentos, pero también puede ser fabricada en el hígado, viaja por la sangre, atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica (hablaremos de ella en profundidad más adelante) y puede ser usada por los terminales nerviosos colinérgicos mediante canales dependientes del sodio. El grupo acetil se obtiene de la coenzima Acetil-CoA. La acetilcolina se sintetiza bajo la acción de la enzima colina acetiltransferasa.

Las fibras nerviosas que segregan acetilcolina son amplias y extensas, y no sólo corresponden al sistema parasimpático y algunas al simpático, sino también a fibras motoras que inervan la estructura muscular voluntaria. También tiene presencia extensa en el sistema nervioso central, no sólo autónomo: médula espinal, tálamo, sistema límbico y cortex.

Los receptores de acetilcolina son de dos tipos: nicotínicos (que a su vez tienen 2 subtipos, muscular o N1 y neuronal, o N2) y muscarínicos (que a su vez tienen 5 subtipos: M1, M2, M3, M4 y M5)

La acción de la acetilcolina se ejerce de forma rapidísima pero igualmente fugaz, gracias a la también muy veloz actuación de la enzima acetilcolinesterasa. El baile sincronizado y ajustado de acetilcolina (AC) y acetilcolinesterasa permite su acción equilibrada, y tanto la acumulación de AC como su deficiencia acarrean problemas extensos, algo lógico por ser un neurotransmisor tan ubicuo.

Actúa como mensajero que permite comunicarse a las neuronas unas con otras y con otras células como miocitos y otras de tejidos glandulares. Su acción transversal en numerosos procesos lo convierten en una pieza de gran importancia, cuyos desequilibrios ocasionan amplios problemas sistémicos.

Los receptores muscarínicos intervienen, entre otros, en:

• El sistema cardiovascular: determina vasodilatación, disminuye el latido cardíaco y su fuerza de contracción.
• El sistema gastrointestinal: estimula el nervio vago e incrementa contracciones intestinales y secreciones estomacales.
• El respiratorio: incrementa broncoconstricción.
• Incrementa secreción salivar, de lágrimas y sudor.
• Incrementa contracción de músculos de la pupila.
• Interviene en la erección del miembro masculino.

Por su parte, la acetilcolina actúa en los receptores nicotínicos mejorando la contracción muscular, y en la producción de adrenalina y noradrenalina (artículo).

La acetilcolina es también vital para la memoria, la atención y el aprendizaje (estudio) y se estudia su deficiencia como una de las posibles causas del Alzheimer (estudio). Otra dolencia directamente implicada en su deficiencia es la miastenia gravis, y los inhibidores de acetilcolinesterasa han demostrado ayudar en ambas dolencias. Los pacientes de Alzheimer suelen tener menor cantidad de colina acetiltransferasa en el cerebro.

La depresión también puede guardar una relación causal con la bajada de niveles de acetilcolina: el incremento de acetilcolinesterasa puede estar asociado al síndrome de desesperanza que sume a muchas personas ante el estrés intenso, como ante el cáncer. Algunos insecticidas lo hacen y parecen correlacionar con el incremento de riesgo de padecer cáncer (estudio).

Es decir, participa en numerosos procesos que influyen, aunque sea indirectamente, en el metabolismo y que, por tanto, impactará en la relación que se establece entre neoplasias y el sistema completo. Más adelante analizaremos la influencia local, específica, de la acetilcolina en el cáncer.

Y por esto estás leyendo (quizá con algo de incredulidad) algo tan aparentemente desligado del cáncer: porque TODAS las dolencias están relacionadas, al ser el organismo uno y no un conjunto de islas desconectadas, y porque hallar rastros que definan las causas de una dolencia nos da pistas de lo que puede ayudar en muchas otras, como en el cáncer. Acabamos de entender que la acetilcolina es una pieza muy importante, que debemos estudiar, y que hay dos enzimas que pueden estar implicadas en su modulación y cuya manipulación podría ayudarnos contra el cáncer: colina acetiltransferasa y acetilcolinesterasa.

Además, los síntomas, a menudo fatales, que ocasiona la toxina botulínica, se producen muy probablemente debido a que bloquea, de forma altamente selectiva, la liberación de acetilcolina por todo tipo de fibras colinérgicas y hay unos cuantos venenos que también ejercen su función sobre la acetilcolina y que se están estudiando para usarse, a dosis adecuadas, en el tratamiento de diferentes dolencias que afectan al sistema colinérgico. Por tanto, no es extraño que algunos venenos de serpiente estén demostrando eficacia antitumoral, como analizaremos en el apartado dedicado a las acciones prácticas basadas en el metabolismo tumoral.

Como veremos, los receptores de acetilcolina en células tumorales parecen ser fundamentales para el avance neoplásico (estudio), nos encontramos por tanto con una potencial intervención terapéutica que afectaría tanto a tejido sano como a neoplásico, por lo cual tendríamos que asegurarnos de que actuamos localmente, de forma específica contra los receptores de acetilcolina locales, específicos del tumor, no sistémicos.

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