Vitamina A contra el cáncer

La vitamina A fue la primera vitamina aprobada por la FDA como un agente antiarrugas que cambia la apariencia de la superficie de la piel y tiene efectos antienvejecimiento. Pertenece a un grupo de sustancias liposolubles de la categoría de los retinoides. Aparte del retinol, ese grupo incluye sustancias estructuralmente relacionadas con las propiedades del retinol.

Dado que la actividad biológica de dichas sustancias difiere, a efectos de estandarización se les nombra como equivalentes al retinol (aunque, por ejemplo, el retinol es esencial para la visión, mientras que el ácido retinoico lo es para la salud ósea y de la piel).

Nota: Recuerda que este artículo es sólo un extracto de los libros de la Enciclopedia del cáncer, que supone un punto de inflexión conceptual en el mundo de la oncología, sometido, como todos, a los intereses de la industria y NO al interés de los enfermos. Algunos estamos decididos a cambiar eso.

Los retinoles

El ácido retinoico (AR) es el principal metabolito bioactivo del retinol o vitamina A, que induce un espectro de efectos pleiotrópicos en el crecimiento y diferenciación celular, que son relevantes para el desarrollo embrionario y en la fisiología adulta.

La vitamina A y sus derivados se encuentran entre las sustancias más eficaces para retrasar el proceso de envejecimiento. Los retinoides regulan la apoptosis, la diferenciación y la proliferación celular. Las propiedades antiarrugas de los retinoides promueven la proliferación de queratinocitos, fortalecen la función protectora de la epidermis, restringen la pérdida de agua transepidérmica, protegen el colágeno contra la degradación e inhiben la actividad de las metaloproteinasas (estudio).

Los retinoides son cruciales para la mayoría de las formas de vida: tiene funciones importantes en el desarrollo del sistema nervioso y muchas otras estructuras embrionarias, así como en el mantenimiento de las superficies epiteliales, la competencia inmunitaria y la reproducción.

Se cree que la capacidad del all-trans retinoic acid para regular la expresión de varios cientos de genes mediante la unión a factores de transcripción nucleares media en la mayoría de estas funciones y puede extenderse más allá de la regulación de la transcripción génica porque una gran cantidad de ARN no codificante también está regulado por el ácido retinoico.

Se están identificando además mecanismos de acción extranucleares de los retinoides. En organismos que van desde los procariotas hasta los humanos, el retinal está unido a proteínas llamadas opsinas, que funcionan como bombas de iones impulsadas por la luz, mediadores de la fototaxis o pigmentos fotosensibles.

Se han identificado múltiples genes que codifican componentes de este ciclo y se han relacionado con muchas enfermedades de la retina humana (estudio).

La importancia de los retinoles se revela en estados de deficiencia de vitamina A, con consecuencias patológicas como ceguera nocturna, pérdida de visión, retraso mental, acortamiento y engrosamiento de los huesos, atrofia de los testículos, reabsorción fetal e inmunodeficiencia.

Las fuentes de retinoles biodisponibles son animales. Los vegetales contienen beta-caroteno, que debe ser previamente absorbido adecuadamente por el intestino y, después, transformado por el organismo en retinol mediante enzimas específicas. Ese proceso ineficaz hace que sólo una pequeña parte del betacaroteno consumido se convierta en vitamina A biodisponible.

Por eso aquellos estudios que analicen la influencia de la “vitamina A” en el cáncer deben ser escudriñados cuidadosamente, porque muchos llaman vitamina A al betacaroteno.

Retinol y cáncer

Al influir el retinol tanto en la expresión de numerosos genes como en los procesos de proliferación, diferenciación y apoptosis, no es extraño que juegue un importante papel en el cáncer.

Se acumula evidencia de que la deficiencia correlaciona con mayor riesgo de cáncer y de que el tratamiento con retinoles podría tener utilidad terapéutica (estudio). Algunos estudios epidemiológicos sugieren una relación entre consumo dietético de retinoles y menores tasas de cáncer (estudio), algo que se ha confirmado en metaanálisis (estudio).

Se ha demostrado también, in vitro e in vivo, el papel quimiopreventivo de concentraciones farmacológicas de retinoles para evitar el desarrollo oncogénico, pero también el efecto terapéutico en cánceres ya iniciados (estudio, estudio).

Los niveles de retinol y betacaroteno en plasma correlacionaron con estado de progresión de la enfermedad en un grupo de 230 pacientes con cáncer de mama sometidas a radioterapia (estudio).

El problema es que la eficacia de la suplementación con retinoles o análogos en pacientes de cáncer suele ser temporal y tarde o temprano se produce una resistencia al tratamiento.

Hay que destacar que la vitamina A no es como la vitamina C. Esta última, que analicé aquí y aquí, es una vitamina hidrosoluble con muy escasos efectos secundarios incluso a dosis altas, pero la vitamina A es liposoluble, y la vitamina cuyo exceso acarrea peores efectos secundarios. Entre ellos, teratogenia (alteración del desarrollo y defectos congénitos de nacimiento), hipertrigliceridemia, hipercalcemia, osteoporosis, dolor de cabeza, e incluso (paradójicamente) riesgo aumentado de cáncer a niveles crónicos excesivos (estudio).

No obstante, se necesita un alto consumo de forma crónica para producir estos efectos tóxicos: pacientes de retinitis pigmentosa que han consumido hasta 25.000UI/día durante 12 años no presentaron síntomas ni parámetros hepáticos de toxicidad (estudio).

Sí se han descrito casos de toxicidad aguda debido a consumo puntual de hígado de oso polar, que, debido a su dieta, acumula en ese órgano altas cantidades de retinoles (artículo).

Los fármacos basados en retinoles o análogos sintéticos producen igualmente efectos secundarios que pueden ser de gravedad, de ahí que se recomiende usarlo a dosis bajas y confiar en la sinergia con otras sustancias que pulsen otros puntos de presión en procesos metabólicos clave, y que tanto he recalcado a lo largo de este libro.

Proteínas que influyen en la acción del retinol

La biodisponibilidad intracelular de retinoles está regulada por proteínas citoplasmáticas que acarrean retinol (CRBP) y ácido retinoico (CRABP). La isoforma CRBP-1 es la más distribuida e interviene en procesos de curación de heridas y remodelación tisular arterial, así que no resulta extraño que su presencia esté desequilibrada en cáncer: sus niveles correlacionan de forma inversa con la malignidad de varios tipos de cáncer y la reexpresión de CRBP-1 incrementa la sensibilidad celular al retinol y reduce la viabilidad de células tumorales in vitro (aunque, cuidado: la correlación parece ser inversa con otros cánceres –estudio).

Los niveles de CRBP-1 en los miofibroblastos del carcinoma de hígado correlacionan negativamente con el índice de proliferación y con la supervivencia del paciente. Es, por tanto, un parámetro muy importante y un objetivo terapéutico de primer nivel, así que trataremos de encontrar agonistas (potenciadores) de esa isoforma en Oncología Metabólica (estudio).

Papel de los receptores celulares

Además, la respuesta a los retinoles está mediada por los receptores celulares del ácido retinoico (RARs) y de los retinoides X (RXRs).

La familia de receptores de ácido retinoico (RAR) pertenecen a una superfamilia de factores de transcripción nuclear (estudio). La interrupción de las vías de señalización del AR es la base de la etiología de una serie de problemas hematológicos y neoplasias malignas. Por tanto, los niveles basales de retinol y ácido retinoico no son el único parámetro que debemos considerar (además de cómo son transportados en la célula por proteínas como la CRBP-1) sino cómo actúan los retinoles sobre ella por medio de la cantidad y tipo adecuado de receptores nucleares. Analizaremos ahora dicha influencia en el cáncer.

En primer lugar, la compleja interrelación entre los receptores nucelares RAR y el ácido retinoico (RA) explica el efecto pleiotrópico tan extenso que los RA tienen en el organismo y, sobre todo, en la activación inmune (estudio), que resulta clave en la defensa antitumoral.

El RAR es un homólogo de los receptores nucleares de las hormonas esteroideas, las hormonas tiroideas y la vitamina D3. Hay tres subtipos diferentes de RAR humanos: RAR-α, RAR-β y RAR-γ. Estos subtipos pueden tener funciones muy diversas, hasta opuestas, lo que explicaría la influencia orgánica tan extensa y pleiotrópica del ácido retinoico: de igual forma a lo que ya vimos al analizar la histamina, la vitamina A puede desencadenar respuestas muy diferentes en función del receptor excitado. Por esa razón se requiere una regulación muy fina entre la expresión de los 3 subtipos de receptores, con el fin de evitar desequilibrios.

La expresión de RAR-α prevalece en tejidos embrionarios y adultos, mientras que RAR-β y RAR-γ se expresan en patrones distintos y, a menudo, mutuamente excluyentes. La diferencia de patrones de expresión de cada subtipo de receptor nuclear según el órgano podría explicar las diferencias encontradas en cánceres según su localización corporal.

Por ejemplo, en gliomas parece haber una sobreexpresión del receptor RAR-α y una reducida expresión del RAR-β, y el uso combinado de antagonistas del primero y agonistas del segundo resulta terapéutico (estudio).

En otros cánceres se encuentra también de forma general una expresión reducida del RAR-β, que parece ejercer funciones supresoras de tumores. Y aquellos cánceres donde la expresión del RAR-β es relativamente más elevada tienen mejor pronóstico (estudio).

En cánceres de mama también parece existir una expresión reducida del RAR-β, que podría ser el iniciador del proceso de carcinogénesis, y los receptores RAR-α podrían ser claves en el resultado terapéutico de los retinoles en líneas celulares tumorales, sean de cánceres hormonalmente dependientes o no (estudio, estudio). En estos últimos estudios no se sugiere el uso de antagonistas de los RAR-α, sino aprovechar su sobreexpresión en todas las líneas celulares para que la suplementación con vitamina A sea eficaz.

Otros estudios, en este caso en células de cáncer gástrico, sugieren lo mismo: que son necesarios adecuados niveles de RAR-α para que los retinoles ejerzan adecuadamente su función de inhibición tumoral (estudio). Similar resultado en células de cáncer de ovarios y de pulmón, resaltando también la importancia no sólo de los receptores RAR-α sino también de los receptores de retinoides RXR-α (estudio, estudio).

Conclusión

Los niveles dietéticos de retinol deben ser adecuados, y los tratamientos con retinoles y/o análogos sintéticos de retinoles son posibilidades terapéuticas que debemos considerar seriamente, para añadir al combinado de medidas, pero conociendo sus riesgos potenciales y efectos secundarios.

Los potenciadores de proteínas CRBP-1 también deben ser analizados, así como medidas que actúen sobre los receptores de ácido retinoico (RAR), especialmente agonistas de los RAR-β.

Todas esas conclusiones específicas, obtenidas tras este estudio exhaustivo, nos permitirán deducir y encontrar medidas terapéuticas prácticas dirigidas al metabolismo de los retinoles y que abordaremos en Oncología Metabólica.

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