Membrana celular

Síntesis de lípidos y cáncer: Colesterol.

Este es un pequeño extracto que forma parte del extensísimo capítulo dedicado al metabolismo tumoral del libro Cáncer Integral que, por fin, entregaré en mayo de 2022 (a un precio más alto que el actual… aprovecha para hacer la compra ahora 😉).

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El cáncer es una exageración metabólica, una exuberancia de crecimiento y anabolismo. Y, en ese proceso de creación de nueva materia neoplásica, la síntesis de lípidos es uno de los más complejos y decisivos ‘puntos de presión’.

La membrana celular es una pulsátil agrupación de lípidos de abrumadora complejidad, tanto estática como dinámica, que constituye el auténtico ‘cerebro’ celular, al regular mediante las proteínas y canales de membrana su comportamiento metabólico, la relación célula-célula y el destino del propio tejido y órgano donde las células viven.

La composición de las membranas lipídicas de las células tumorales presenta características compositivas y estructurales únicas, tanto en la cantidad relativa de ceramidas y esfingolípidos, como en su diferencial posicionamiento en membranas interior y exterior y también respecto al tipo de ácidos grasos de los que se compone.

Además, se forman ‘rafts’, una especie de agrupación de ciertos tipos de lípidos, que afecta profundamente al comportamiento de la membrana, de las proteínas que la atraviesan y, a la postre, de la célula misma.

Le dedico muchas páginas de intensa y extensa investigación en el libro, pero en este artículo nos enfocaremos específicamente en el colesterol y su relación con el cáncer: tanto en lo que respecta a los niveles plasmáticos sistémicos, como en las cantidades absolutas y relativas en las membranas celulares tumorales y lo que esto implica en el comportamiento de la neoplasia.

Antes, una breve introducción de la síntesis de lípidos y sus alteraciones en el cáncer.

Vías anabólicas tumorales de síntesis de lípidos

Todo tejido proliferativo tiene alterado respecto al patrón del resto del organismo su sistema de síntesis lipídica, y el cáncer es un tejido altamente proliferativo. Estudiar la alteración (cuantitativa y cualitativa) de las rutas metabólicas y enzimáticas implicadas en dicha síntesis puede ser de gran utilidad terapéutica (estudio, estudio).

Durante bastante tiempo se pensó que las células tumorales, sobre todo las más agresivas, necesitaban el aporte por parte del organismo de los ácidos grasos que requerían para sintetizar sus membranas celulares, debido a que se suponía el proceso de síntesis de novo como demasiado lento para satisfacer sus necesidades.

La síntesis de ácidos grasos en el organismo sano está limitada casi exclusivamente al hígado, pero también se produce localmente en el tejido embrionario. Ya hemos visto las similitudes entre una neoplasia y un embrión aberrante que reproduce las características metabólicas típicas del desarrollo fetal.

Pues bien, en lo que respecta a la síntesis de ácidos grasos, el tumor parece presentar también similitudes con un embrión, porque se ha demostrado que es el proceso local, intratumoral, de síntesis de ácidos grasos de novo, el que provee con preferencia, a las nuevas células del tumor, de los materiales con los que fabricar sus membranas y poder así proliferar (estudio).

Dichos lípidos sintetizados de novo proceden, en normoxia, en más de un 80% de la glucosa captada por la célula tumoral y de menos de un 10% de la glutamina, pero pasa a ser de más de un 80% procedente de la glutamina en zonas hipóxicas.

Es lógico que así sea: el cometido de un “embrión” es sobrevivir a toda costa, y alberga en su interior la flexibilidad para encontrar caminos con los que suplir cualquier carencia. Su programación, similar a la de cualquier otro embrión, le hace “suponer” que, con ello, permitirá que una nueva vida se desarrolle, cuando lo que en realidad termina por suceder es que el organismo que hospeda a ese embrión aberrante muere junto con él. Como ya hemos dicho, el cáncer es probablemente tanto una paradoja como un malentendido metabólico: un embrión aberrante.

Pero, como era de esperar, la cosa se complica: aunque el 95% de los ácidos grasos son sintetizados de novo y de forma local por la masa tumoral en expansión, a partir de glucosa y glutamina, cuando se inhiben enzimas como la fatty-acid sintasa (o FASN, en la que profundizaremos más adelante), el tumor acude entonces al proceso de lipólisis para importar ácidos grasos del organismo y contrarrestar la ausencia de “material de construcción”. (estudio, estudio).

Lo hace a partir de proteínas de superficie como la CD36 (que en algún estudio reciente se ha usado para “culpar” a todas las grasas dietéticas de la metástasis) (estudio). Pero que las células puedan usar y necesiten ciertas grasas no implica que las grasas sean “malas”. Es algo similar a lo que sucede con la glutamina: es un aminoácido esencial para la salud inmunitaria e intestinal, y su restricción aportaría más problemas que beneficios. Todas las medidas terapéuticas deben ser valoradas tras amplia reflexión, o en caso contrario podríamos hacer más mal que bien.

El incremento en la tasa de síntesis de ácidos grasos correlaciona de nuevo con la cantidad de captación de glucosa y su fermentación (recordemos que todo tejido proliferativo fermenta y que toda fermentación conduce a la proliferación), pero también con la captación de glutamina y de acetato. Profundizamos también en ello en el libro.

La lipogénesis suele ser excluyente de la lipólisis tumoral: el tejido o bien sintetiza ácidos grasos o bien los usa como combustible. No parece que puedan suceder ambos hechos a la vez, sino de forma alternativa y secuencial. Es algo similar a lo que sucede con el aprovechamiento de la glucosa como sustrato catabólico o anabólico, regulado de forma ‘pendular’ por otras enzimas.

En este caso la enzima carnitina palmitoiltransferasa-1 (CPT1), que se presenta sobre todo en el hígado, es la reguladora del ciclo de anabolismo o catabolismo de los ácidos grasos. Recordemos lo que ya hemos estudiado en el apartado dedicado al catabolismo tumoral: los peroxisomas se encargan de reducir a partes más pequeñas los ácidos grasos de cadena muy larga, y las mitocondrias (supuestamente) se encargarían de oxidar la acilcarnitina procedente del pool de ácidos grasos acumulado en el citosol.

Proceso de betaoxidación de ácidos grasos en la célula tumoral. Fuente.

El primer sustrato necesario para la síntesis de ácidos grasos es el Acetil-CoA citoplasmático, que proviene de diversas fuentes: en condiciones de normoxia, el piruvato alimenta el ciclo de Krebs mitocondrial y se produce un excedente de citrato, que se transporta al citosol y se transforma en Acetil-CoA y oxaloacetato por la enzima acetil citrato liasa (ACLY).

El Acetil-CoA puede proceder también del acetato, que es catabolizado por la enzima nuclear ACSS2.

La Acetil CoA carboxilasa (ACCs) cataboliza parte del Acetil CoA formado a Malonil CoA, y ambos se usan por la enzima fatty-acid sintasa (FASN) para sintetizar palmitato, ácido graso a partir del cual se generarán el resto de lipoides y grasas en sucesivos procesos de elongación y saturación, con la participación de otras enzimas como la estearoil-CoA-desaturasa 1 (SCD1). A partir de la Acetil-CoA también se sintetiza mevalonato gracias a la HMG-CoA reductasa. El mevalonato es el primer paso para la síntesis de colesterol, que está disregulado en las células tumorales, como veremos, y la HMG-CoA reductasa está sobreexpresada en tumores.

Síntesis de ácidos grasos por parte del tumor y captación externa cuando ésta no es posible. Caminos metabólicos, sustratos (glucosa, citrato, glutamina y acetato) y enzimas participantes (ACLY, ACSS2, FASN, etc). Fuente.
Otro esquema explicativo del proceso de síntesis de lípidos: pasos para la creación de colesterol y palmitato, ácidos grasos saturados de cadena larga a partir del cual se crean los ácidos grasos mono y poliinsaturados. A partir de los monoinsaturados y con la participación del glicerol 3-P del ciclo de las pentosas se crean fosfoglicéridos. A partir de los ácidos grasos poliinsaturados se sintetizan los eicosanoides y también, con la adición de serina, fosfocolina y fosfatidiletanolamina los esfingolípidos. Fuente.

Nos enfocaremos en el libro en esos 5 ‘puntos de presión’ del anabolismo de los ácidos grasos: FASN, ACLY, ACSS2, ACC y HMG-CoA reductasa, estudiando la evidencia disponible para determinar si su inhibición sería una estrategia terapéutica potencialmente efectiva y qué moléculas ya existentes, naturales o sintéticas, podríamos usar para ello.

Pero en este artículo nos enfocaremos única y específicamente en el colesterol.

Repito, las veces que sean necesarias: sé muy bien el reduccionismo que supone esta propuesta y que “inhibir la lipogénesis” requiere algo más que enfocarse en unos “puntos” racionalizados en un papel, pero no estamos aquí para saber con certeza cuál es el origen del cáncer (tarea imposible, ahora y quizás en el futuro), sino para deducir qué podríamos hacer YA para ayudar a los pacientes, y eso exige asumir reduccionismos de orden práctico, porque de eso y no de otra cosa se trata cualquier tratamiento real, lleno de impurezas conceptuales. Y eso obliga a utilizar simples balances riesgo/beneficio, similares a los que tiñen cualquier otra decisión adulta.

El colesterol

El colesterol se sintetiza mayoritariamente en el hígado (salvo en embriones y neoplasias, como ya hemos visto, que usan preferentemente la síntesis intracelular de novo, excepto cuando ésta es inhibida, en cuyo caso tratarán de obtenerlo exógenamente), siendo mínima o nula la aportación dietética en los niveles sanguíneos, por lo que los consejos que recomiendan limitar su ingesta en alimentos (“para controlar el colesterol”) son básicamente erróneos.

El cuerpo modificará su producción endógena en función del aporte exógeno, porque el colesterol es imprescindible para el correcto funcionamiento de todas las células. Aporta rigidez estructural y es el sustrato a partir del cual se sintetizan esteroides (corticosteroides como cortisol o aldosterona y hormonas sexuales como testosterona, estrógenos o progesterona), ácidos biliares, y vitamina D.

Por lo tanto, debemos atender a la potencial influencia de dos procesos diferentes:

  1. La producción de novo de las células tumorales del colesterol que necesita para la construcción de sus membranas (ya hemos hablado del proceso enzimático anteriormente) así como de la cantidad absoluta y relativa de colesterol en las membranas tumorales y de lo que ello implica.
  2. Debido a que si se inhibe la producción de novo, el cáncer tratará de obtenerlo exógenamente, también debemos estudiar la potencial influencia del colesterol sanguíneo y sus ratios con otras sustancias en el desarrollo del cáncer, quizás de forma similar a lo que sucede con las enfermedades cardiovasculares. Y estudiaremos su influencia tanto en el inicio como cuando el cáncer ya se ha establecido.

La producción de novo en el cáncer está aumentada, como ya hemos visto en el apartado dedicado a la descripción de las enzimas involucradas en la síntesis de lípidos, por lo que su inhibición farmacológica podría ser una opción terapéutica útil, algo que analizaremos en el apartado dedicado a las acciones prácticas.

No obstante, algunos estudios parecen señalar que, en cánceres como el glioblastoma, las vías de producción de novo de colesterol no funcionan correctamente, con lo que el cáncer debe utilizar casi íntegramente colesterol exógeno procedente del organismo, usando receptores de LDL en forma de apolipoproteínas-E y de transportadores ATP binding-cassette. Las células de glioblastoma, pese a proceder de astrocitos, se comportan como neuronas sanas, que tampoco sintetizan colesterol y dependen de la producción de novo que realizan los astrocitos sanos, células de soporte metabólico del sistema nervioso (estudio).

Células de glioblastoma y neuronas parecen adquirir su colesterol de los astrocitos sanos, que lo sintetizan de novo. Fuente.

El colesterol de las membranas ayuda, como ya hemos estudiado anteriormente en el libro, a mantener un nivel adecuado de flexibilidad, impidiendo un exceso de fluidez o un exceso de rigidez (artículo). Dicha fluidez se modula en función no sólo de los niveles absolutos de colesterol, sino también del ratio relativo a la cantidad de fosfolípidos y al tipo de ácidos grasos de los que se componen dichos fosfolípidos, a los que el colesterol está asociado en microdominios o rafts: a mayor cantidad de ácidos grasos insaturados (como ácido oleico o linoleico) mayor fluidez. Por el contrario, se alcanza mayor rigidez con mayor presencia de ácidos grasos saturados como esterárico o palmítico.

La fluidez correlaciona fuertemente con permeabilidad. El transporte pasivo en las membranas es más lento en membranas más rígidas (y más resistentes a los fármacos). La adición de ácidos grasos insaturados y/o el desplazamiento del colesterol implica la obtención de membranas menos rígidas y más permeables al agua.

En las células sanas que, recordemos, mantienen una asimetría compositiva y estructural entre capas, el colesterol es unas 12 veces más abundante en la externa que en la interna y se mantiene un transporte activo desde el interior de la membrana hacia el exterior.

Pero cuando se produce una señal de crecimiento celular, la asimetría se reduce, al descender el contenido del colesterol de la capa externa e incrementarse el de la interna (estudio).

Se han detectado niveles de colesterol más altos de lo normal (hasta un 50% mayores) en células tumorales multirresistentes, rígidas y poco permeables, que suelen formar rafts en mayor abundancia, con presencia de diversos receptores y de glicoproteínas-P que achican con facilidad la quimioterapia de su interior. Pero también se han encontrado niveles de colesterol más bajos de lo normal en las células más proclives a la metástasis: más fluidas, permeables, flexibles, independientes y más capaces de entrar en los vasos sanguíneos para viajar por ellos (estudio).

Niveles sanguíneos de colesterol y su posible relación con el cáncer

En estudios como éste se producen típicas mezclas de conceptos y asunciones erróneas: por una parte aluden a un supuesto mayor riesgo de padecer cáncer de próstata asociado a “elevados niveles de colesterol en sangre” (algo que estudiaremos más adelante, puesto que es muy discutible y no utilizan ratios que podrían aportar más información). Por otra, aluden al incremento de producción de colesterol en los cánceres de próstata, pero ése es un proceso intratumoral, específico del interior de las células tumorales y, por tanto, de novo y desligado de los niveles sanguíneos.

Por eso las estatinas pueden ser terapéuticamente útiles en cánceres ya establecidos (sobre todo si pudieran actuar sólo en las células tumorales) y hablaremos de ellas en el apartado práctico, pero los estudios que intentan determinar si su uso previene la aparición de ciertos cánceres son contradictorios.

Lo que sí parece claro a partir de estudios como el anterior es que se produce una acumulación intracelular tumoral de colesterol, cuya cantidad correlaciona con mayor agresividad del cáncer, en este caso de próstata.

Las membranas celulares del tumor presentan elevados niveles de colesterol, agrupados en rafts. Los niveles de colesterol de dichos microdominios correlacionan con resistencia a la apoptosis, aunque más importante aún parece el desequilibrio relativo del ratio entre colesterol y fosfolípidos, del que hablaremos más adelante.

Esa resistencia a la apoptosis se ve disminuida cuando el colesterol de los rafts es desplazado por ácidos grasos omega3, ceramidas o por la acción de estatinas (estudio, estudio). También se reduce la migración y capacidad de metastatización (estudio).

Ya hemos hablado de las ceramidas y su importante papel en la apoptosis, por lo que parece razonable suponer que medidas que impidan la síntesis de colesterol por las células tumorales, que incrementen la cantidad de fosfolípidos de membrana y que aumenten la cantidad de ceramidas podrían ser sinérgicas.

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Respecto de las posibles correlaciones entre niveles de colesterol plasmático, tipos de colesterol e inicio y progresión del cáncer, las cosas parecen ser similares a lo que sucede con las enfermedades cardiovasculares: no podemos obtener conclusiones de parámetros aislados, pero tal vez sí de algunos ratios que apuntan a otros sospechosos habituales. Extendámonos un poco en este punto.

El colesterol sintetizado en el hígado (y también el que se capta en el intestino, procedente de fuentes dietéticas) se distribuye por el plasma mediante lipoproteínas, en concreto gracias a la LDL, o lipoproteína de baja densidad. Otras lipoproteínas (la HDL, o liporpoteína de alta densidad), se encargan de retornar al hígado el colesterol sobrante.

El LDL-p es el número total de lipoproteínas que transportan colesterol a las células, y el LDL-c la cantidad total de colesterol repartida en esas liporoteínas. De igual forma sucede con la HDL-p y HDL-c, pero esta vez desde las células hacia el hígado.

Las lipoproteínas LDL presentan además diferentes tamaños, de forma que las más grandes podrán transportar mayor cantidad de colesterol, mientras que las más pequeñas acarrean menos y se necesitará una mayor cantidad de ellas para realizar el trabajo de transporte. Por lo tanto, no hay correlación exacta entre LDL-p y cantidad de colesterol transportado (estudio).

Las partículas más pequeñas de LDL son las que tienen mayor probabilidad de infiltrarse bajo el endotelio arterial y que se desencadenen fenómenos inflamatorios: los macrófagos que acuden a desatascar el accidente pueden crecer excesivamente y volcar su contenido, produciendo con el tiempo la temida placa de ateroma que conduce a todo tipo de problemas cardiovasculares. Además, toda dificultad de circulación sanguínea conduce a un problema de deficiente oxigenación tisular: recordemos este hecho.

Pero las partículas de LDL acarrean más cosas, entre ellas triglicéridos y apolipoproteína-B (o apo-B). El LDL puede desnaturalizarse debido a factores como un exceso de transporte de triglicéridos, que incrementan la oxidación y glicosilación, convirtiendo el LDL perfectamente natural que nos ha acompañado durante toda nuestra evolución como humanos en algo “pegajoso” y quebradizo, que se oculta de la vigilancia del sistema inmune, siempre alerta ante cualquier desviación patológica de la norma. Además, al tener que transportar un exceso de triglicéridos, no hay tanta cabida para el colesterol y se tendrá que incrementar la cantidad de lipoproteínas que lo lleven desde el hígado hacia la célula.

Por lo tanto, la medición del “colesterol acarreado”, o LDL-c, no es la métrica principal que correlaciona con riesgo de enfermedad cardiovascular, sino el número de las lipoproteínas que lo transportan, que suele guardar relación con su tamaño y su capacidad de carga (estudio).

Además, el LDL-c medido en los análisis no sólo es la cantidad de colesterol, que no es una métrica valiosa en solitario, sino que no se mide directamente: se calcula a partir de otros parámetros sanguíneos. Otros métodos, como la “fórmula iraní”, miden de forma más precisa dichos niveles plasmáticos. El resultado de todos estos atentados contra el rigor científico es una venta masiva de estatinas y un sobrediagnóstico injustificado.

Los estudios comienzan a detectar otras métricas y ratios pronósticos, mucho más útiles para prevenir los transtornos metabólicos y cardiovasculares: por ejemplo, la apo-B guarda una relación más estrecha con el número de partículas de LDL circulantes, o LDL-p, que es mejor factor de riesgo que la simple cantidad de colesterol que las LDL transportan (LDL-c) (estudio).

Y la simple medición del ratio triglicéridos/HDL-c, es un factor que, cuando sobrepasa ciertos valores (sobre todo a partir de 3) correlaciona significativamente con enfermedad coronaria, aterosclerosis, mortalidad en pacientes en hemodiálisis o complicaciones diabéticas, mientras que no se encuentra correlación con valores de colesterol total, métrica que se está usando como único factor de riesgo que permite recetar estatinas (estudio, estudio, estudio).

Pero, ¿Por qué nos enfocamos en el colesterol si en este libro estamos hablando de cáncer? Porque las enfermedades cardiovasculares guardan una fuerte relación con problemas metabólicos. Si el cáncer es también una enfermedad metabólica, puede que tenga sentido observar si los factores que hacen más propenso al desarrollo de enfermedades cardiovasculares facilitan también la aparición y desarrollo de neoplasias.

Por eso nos enfocaremos ahora en los valores plasmáticos de colesterol, lipoproteínas o triglicéridos y sus ratios, para estudiar posibles correlaciones de propensión a padecer cáncer, similares a otras enfermedades metabólicas y vasculares.

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Unos cuantos estudios epidemiológicos venían relacionando altos niveles de colesterol total y HDL-c con menores probabilidades de padecer cáncer. El seguimiento en el tiempo indicaba igualmente un mayor riesgo de cáncer cuando los niveles de colesterol eran bajos, pero es posible que las causas fueran a la inversa: que el cáncer YA establecido consumiera las reservas plasmáticas de colesterol para asumir las demandas anabólicas de nuevas membranas, difíciles de asegurar únicamente con la síntesis de novo (estudio).

Algunos estudios parecen confirmar ese hecho: se producen cambios en los niveles plasmáticos de colesterol previos a la diagnosis de un cáncer (estudio). Es similar a lo que sucede con los ancianos que ven disminuidas sus reservas de colesterol con la edad, por razones diferentes a una neoplasia, y ese hecho constituye un marcador que señala un mal pronóstico e incremento de mortalidad por todas las causas (estudio).

Y, en ancianos, los niveles elevados del llamado “colesterol malo” correlacionan con menores tasas de mortalidad y mayor longevidad (estudio, estudio). Algo muy malo estamos haciendo cuando el simplismo de los mensajes dicotómicos invade las tertulias de los magazines televisivos.

Pero en otros estudios correlacionan elevados niveles de LDL-c en pacientes que YA presentan un cáncer con peor prognosis, algo coherente con lo que ya hemos estudiado hasta ahora (estudio).

No se han encontrado correlaciones significativas entre uso de estatinas y mayores tasas de cáncer, pero las estatinas hacen más cosas (buenas y malas, como veremos más adelante), que simplemente bajar los niveles de colesterol, por lo que tampoco este dato despeja demasiado la incógnita (estudio).

A la postre, cuando se utiliza un seguimiento durante un período de tiempo en el que estamos seguros que el cáncer no está presente, los datos de los niveles de colesterol (tomados de forma aislada) NO permiten asociar un mayor o menor riesgo de padecer cáncer, pero a partir de todos estos datos aparentemente deslavazados e inconexos podemos deducir algunas hipótesis (estudio):

  1. Que NO hay correlación significativa entre niveles de colesterol y tasas de cáncer, pero los niveles altos en ancianos son protectores de muerte por cualquier causa, incluida cáncer. Por tanto, el colesterol NO parece ejercer un efecto negativo en el inicio del cáncer.
  2. Que UNA VEZ YA SE HA INICIADO el cáncer, los niveles de colesterol plasmático descienden, tal vez porque el cáncer los utiliza para la síntesis de membranas celulares. No puede considerarse, por tanto, que el colesterol sea un factor causal, pero sí interviene en el desarrollo.
  3. Que el añadido exógeno de colesterol en líneas celulares acelera la progresión del cáncer YA iniciado.

Vamos a ahondar un poco más en los datos, usando como guía los parámetros que sí sabemos son importantes en el desarrollo de las enfermedades cardiovasculares. De dichos datos sabemos que la simple métrica del colesterol total es insuficiente para determinar el riesgo de padecer la enfermedad, y se necesita conocer otros datos: número de partículas LDL, su tamaño (suele haber una relación entre ambas métricas), cantidad de triglicéridos o cantidad de apo-B. Veamos si estos factores también intervienen en el riesgo de padecer cáncer.

En un estudio de seguimiento se analizaron los perfiles lipídicos de 530 pacientes recién diagnosticados de cáncer y se encontraron niveles significativamente más bajos de LDL-c, HDL-c y colesterol total, y significativamente más altos de triglicéridos (estudio). Es decir, un elevado ratio triglicéridos/HDL, resultado coherente con el obtenido al estudiar el riesgo de padecer una ECV.

Lo que el estudio no puede precisar es si los pacientes de cáncer tienen más riesgo de padecer la enfermedad debido a esos perfiles desequilibrados, o si es el cáncer el que, una vez iniciado, conduce a dichos resultados. En el estudio se precisa que esos perfiles no pueden ser explicados totalmente por la dieta, aunque no podemos descartar que lo que los autores del estudio consideran como “dieta equilibrada”, haya sido la que haya conducido realmente a los pacientes a presentar dichos perfiles.

Las cosas comienzan a aclararse cuando nos enfocamos en los triglicéridos. Las concentraciones elevadas de triglicéridos correlacionan con mayor riesgo de desarrollar numerosos cánceres.

Se ha demostrado dicha correlación en estudios de cohortes como este en Austria donde se hizo un seguimiento de más de 150.000 sujetos (estudio). Y se incrementa significativamente el riesgo de inicio y recurrencia de cánceres de próstata (artículo).

No hay muchos estudios que se enfoquen en el ratio triglicéridos/HDL como factor de riesgo de cáncer, no sólo de ECV, tal vez porque se ha interiorizado la idea de que un marcador se asocia a una enfermedad concreta, que el cáncer y las enfermedades cardiovasculares no guardan relación y que al ser el cáncer una enfermedad “genética” y no metabólica, los factores metabólicos no deberían ser estudiados.

Sin embargo, en estudios como éste se menciona explícitamente el hecho observado de que elevados niveles de triglicéridos Y bajos de HDL-c promueven el crecimiento tumoral. Y que un ratio elevado de esos dos factores, tomados justo antes del diagnóstico, podrían servir como marcadores pronósticos en enfermas de cáncer de mama triple negativo.

Si ese ratio promueve el crecimiento, podemos afirmar sin peligro de equivocarnos que un cáncer que se inicie en un organismo que presente un elevado ratio triglicéridos/HDL-c tendrá más facilidades para crecer, aunque NO podamos asegurar que ese ratio constituya un factor causal. Pero sí podemos establecer hipótesis razonables que permitan relacionar el perfil lipídico plasmático desequilibrado con el inicio del cáncer.

Veamos:

Ya hemos explicado que ese ratio indica la presencia probable de una gran cantidad de partículas LDL-p de pequeño tamaño, más propensas a desencadenar placas de ateroma oxidadas, susceptibles de infección y de producir respuestas inflamatorias que dificulten el riego sanguíneo.

Ese riego constreñido puede conducir a problemas agudos cardiovasculares, pero también a déficits de oxigenación de tejidos. Ya hemos comprobado que los tumores establecidos presentan zonas hipóxicas, consecuencia de su metabolismo glucolítico y su deficiente eliminación de productos de desecho, pero cobra fuerza la hipótesis inversa: la hipoxia y la deficiente oxigenación tisular como desencadenante de fenómenos de crecimiento (con la participación de proteínas como la famila de las HIF, o factores de crecimiento por hipoxia, que correlacionan con la fermentación y la proliferación).

Por lo tanto, la deficiente oxigenación (descenso de la presión parcial de oxígeno de los tejidos) puede ser un factor de riesgo de padecer un cáncer, mayor cuanto peor irrigada y oxigenada se presente una zona, sobre todo si necesita ser reparada por algún daño adicional.

Es la hipótesis de inicio de la carcinogénesis que sostienen científicos como Ernesto Prieto Gratacós, y es coherente con los datos. Por tanto, la relación entre elevado ratio triglicéridos/HDL-c, mala oxigenación tisular y riesgo de cáncer parece razonable.

Ya hablé de ello, además, en un vídeo que os vuelvo a dejar por aquí (venga, aprovecha y sígueme en mi cuenta de Odysee):

HMG-CoA reductasa

En el libro analizo otras enzimas implicadas en la síntesis de novo de lípidos por parte de la célula tumoral y las diferencias cualitativas y cuantitativas con las células sanas, lo cual nos permite deducir ‘puntos de presión’ específicos que pulsar con sustancias terapéuticas. Pero en este artículo nos enfocaremos sólo en la enzima hidroximetilglutaril Coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa).

Es la enzima limitante en la vía del mevalonato, responsable de la síntesis de colesterol y otros isoprenoides y es el objetivo específico principal de actuación de las estatinas. Los estudios que analizan su papel en el cáncer son contradictorios, porque mientras que unos cuantos encuentran correlaciones entre altos niveles tumorales de expresión de la enzima y un mejor pronóstico (estudio, estudio), hay bastante evidencia del papel beneficioso que las estatinas juegan en el tratamiento, al hacer sinergia con radio (estudio) o quimioterapia (estudio).

La posible explicación es que la enzima no sólo actúa de forma canónica sobre la síntesis de colesterol, sino sobre otras grasas de la misma familia, cuya influencia positiva sobre el cáncer puede ser desconocida.

Su inhibición, por otra parte, tiene que afectar necesariamente a la tasa de metabolismo al dificultar la síntesis del colesterol y de otras grasas necesarias para sostener las nuevas membranas celulares. Además, las estatinas han demostrado eficacia al reducir la inflamación endotelial (estudio) y al atenuar el daño neuronal ocasionado por la activación de la microglía ocasionada por la hipoxia y la deprivación de glucosa (estudio). Recordemos que ese estado hipóxico y de escasez de recursos es en el que sobreviven las células tumorales más agresivas.

El uso indiscriminado de estatinas a largo plazo puede facilitar problemas metabólicos como diabetes (estudio), pero su uso agudo, reducido en el tiempo, específico en pacientes de cáncer y concomitante con el tratamiento convencional, puede aportar beneficios al formar parte de una terapia combinada con otros fármacos y suplementos, y sobre todo si el paciente mejora su alimentación, sus hábitos de sueño, la higiene lumínica, toma el sol, hace ejercicio y maneja el estrés.

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Foto de Fayette Reynolds M.S. en Pexels

14 Comments

  1. Isabel Carrasco Sáenz 20 de abril de 2022
    • Alfonso Fernández 21 de abril de 2022
  2. Pablo Abadi 21 de abril de 2022
    • Alfonso Fernández 22 de abril de 2022
  3. Javier 22 de abril de 2022
    • Alfonso Fernández 22 de abril de 2022
      • Roberto 28 de abril de 2022
      • Alfonso Fernández 28 de abril de 2022
  4. Paco 23 de abril de 2022
    • Alfonso Fernández 26 de abril de 2022
  5. GERARDO RODRIGUEZ POLO 26 de abril de 2022
    • Alfonso Fernández 26 de abril de 2022
  6. sergio ripoll 20 de agosto de 2022
    • Alfonso Fernández 24 de agosto de 2022

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