12 compuestos para activar el sistema inmunitario contra el cáncer (por la vía de la Arginina)

En este artículo hablaré de una de las vías para activar el componente citotóxico del sistema inmunitario. Es un extracto del libro “Sistema inmunitario y Cáncer: inmunoterapias oficiales y oficiosas”, que es el tomo I de la “Enciclopedia del Cáncer”.

En ese libro explico conceptualmente las dos funciones básicas principales del sistema inmunitario, y cómo intervienen a favor y en contra del cáncer.

En este artículo me enfoco en una de ellas: la activación citotóxica, y, más concretamente en una de las vías de activación, y analizo una serie de sustancias que han demostrado facilitar el fortalecimiento de ese fenotipo de carácter antitumoral.

L-Arginina e inhibidores de la Arginasa

Se conoce desde hace mucho tiempo el papel esencial que la arginina juega en el mantenimiento del sistema inmunitario: los linfocitos T y las células NK dependen de ella para proliferar. La arginina es metabolizada para seguir dos caminos diferentes por dos enzimas que compiten entre sí: la sintasa del óxido nítrico (NOS) o la arginasa.

Numerosos estudios han demostrado la correlación entre sobreexpresión de arginasa y diversas patologías (enfermedad cardiovascular, Leishmaniasis visceral, cáncer de mama).

Hay dos tipos de arginasa: la isoforma I, producida primordialmente en el hígado, y la isoforma de arginasa tipo II, que es una proteína expresada en las mitocondrias de diversos tejidos, macrófagos y monocitos.

Es habitual que una inhibición del camino del óxido nítrico, que supone un fortalecimiento del camino de la arginasa, aparezca como causa clave de las disfunciones sexuales tanto en hombres como en mujeres, y los niveles altos de arginasa y bajos de arginina son habituales en enfermos de cáncer, pero la inhibición de la arginasa tiene efectos terapéuticos en otras dolencias aparentemente “diferentes”, como psoriasis, sepsis, problemas vasculares, artritis reumatoide o infecciones avanzadas (estudio).

La sobreexpresión de un camino enzimático u otro determina la producción aumentada de determinadas especies del sistema inmune, sobre todo de los macrófagos: de fenotipo M1, antinflamatorio, antiproliferativo y promotor de linfocitos TH1 cuando se impone la NOS, y de tipo M2, proinflamatorio y proliferativo cuando se impone la Arginasa (estudio).

No obstante, recordemos que el exceso de un camino que inhibe la proliferación también puede ser perjudicial y derivar igualmente en situaciones patológicas.

La arginasa está relacionada con fenómenos de inmunosupresión (estudio), tal vez iniciada por células MDSC (Myeloid Derived Supressor Cells), sobreexpresadas en el microambiente tumoral y que inducen la síntesis de arginasa a través de citoquinas de estirpe TH2 y otros factores inflamatorios. Quizás, por tanto, una de las posibles claves de por qué los tumores evaden la respuesta inmune radique en el exceso de arginasa en el microambiente tumoral (estudio).

Ya hemos consignado brevemente la hipótesis de que el cáncer es una especie de embrión aberrante (profundizo mucho más en ello en el tomo III de la «Enciclopedia del Cáncer«, titulado «Metabolismo y cáncer«). Pues bien, la arginasa es imprescindible para el desarrollo embrionario y su inhibición conduce a un freno en su crecimiento. Algo que podría trasladarse al cáncer, donde tratamos de conseguir una especie de “aborto” de esa materia “fetal” aberrante (estudio).

La arginasa juega un importante papel en los fenómenos de la hipoxia. Al inhibir el metabolismo de la Arginina hacia el óxido nítrico (NO), los niveles de éste aparecen disminuidos. El NO mejora la oxigenación tisular y, aunque parece tener papeles contradictorios como promotor o inhibidor tumoral, dependiendo del estudio al que se acceda, la arginasa sí se relaciona con un incremento de la hipoxia y, por tanto, de la angiogénesis, lo que unido a la supresión inmune del microambiente tumoral implica un peor pronóstico para el paciente (estudio, estudio).

Por eso los inhibidores de la arginasa suelen ser vasoprotectores y apoyar el tratamiento de la isquemia. Y por eso también, al mejorar la vía del óxido nítrico, con efectos vasodilatadores, mejora la oxigenación y frena la disfunción eréctil (estudio).

Encontrar inhibidores efectivos de las isoformas de la Arginasa es prioritario para potenciar la activación citotóxica del sistema inmunitario y para mejorar la oxigenación. Se han investigado inhibidores naturales de alta eficacia. En este excelente estudio comparativo se analizaron y clasificaron unas cuantas moléculas extraídas de un conjunto de extractos herbales.

En el tomo I de la “Enciclopedia del Cáncer”, titulado “Sistema inmunitario y Cáncer: inmunoterapias oficiales y oficiosas”, explico otras vías y muchos otros compuestos, pero algunos de los que sí inciden en esta vía de activación inmunológica son, por orden:

Salvia miltiorrhiza

Hasta 96% de inhibición. (estudio) Puede comprarse en polvo.

Korean Red Ginseng

Hasta 93.3%. Su inhibición de la arginasa (estudio) se demuestra por su capacidad para tratar la disfunción eréctil. Las dosis pueden llegar a los 3000mg/día. Pese a ocupar un segundo puesto, es más sencillo de obtener en suplemento que la salvia y permite alcanzar las dosis terapéuticas con mayor facilidad, por ejemplo en suplementos como éstos , aunque es éste suplemento, de LaVivant, con Ginseng fermentado, el que parece uno de los mejores.

Entre 1 y 4 cucharaditas al día (usando la cuchara pequeña que viene con el bote, cada cucharada es 1 gramo), disueltas en un poco de agua tibia.

Pycnogenol

Marca comercial del french pine bark extract (extracto de pino francés), lo cual debe hacer que abordemos el análisis de los estudios existentes con escepticismo, puesto que no sólo las empresas farmacéuticas son capaces de producir “evidencia” favorable a sus productos: también las que fabrican suplementos.

Al buscar estudios al respecto del extracto de pino, sin incluir marcas comerciales, nos encontramos con abundante evidencia preclínica, como era de esperar, pero escasa in vivo, mucho menos en humanos (estudio, estudio, estudio).

El hecho de que el Pycnogenol mejore la capacidad citotóxica del sistema inmune en infecciones implica, de forma indirecta, que con alta probabilidad hará lo mismo en neoplasias, porque sabemos que cáncer e infecciones comparten similitudes metabólicas y que las terapias válidas para uno lo son para la otra (estudio).

Aunque no hay estudios suficientes que aborden el análisis de la influencia directa del Pycnogenol en pacientes de cáncer, si hay cierta evidencia de que ayuda a paliar los efectos secundarios de los tratamientos oncológicos (estudio).

El hecho de que Pycnogenol mejore la función endotelial en pacientes hipertensos y reduzca su tensión sanguínea (estudio), nos indica que mejora la oxigenación tisular, porque ya he analizado la relación entre hipertensión e hipoxia, y la hipoxia es un acelerante del crecimiento tumoral. Mejorar la hipertensión frena los fenómenos de hipoxia tisular y repercute favorablemente contra el cáncer, como ya he explicado en varios de los libros.

Entre 100 y 200 mg/día parecen suficientes para ejercer acciones terapéuticas.

Puede encontrarse online en diferentes proveedores (ejemplo).

Fisetina

Inhibición del 87%. Otro flavonol presente en multitud de plantas, con la fresa como primera fuente. Como todo inhibidor de la arginasa mejora la oxigenación tisular y ha demostrado efectividad anticáncer (estudio, estudio en cáncer de páncreas quimiorresistente, estudio). Se puede comprar aquí.

Luteolina

Inhibición de la arginasa del 83%. Una molécula muy interesante, presente en pequeñas cantidades en infinidad de frutas y verduras, otra razón por la cual la presencia de altas cantidades de verduras variadas en la dieta cetogénica sea tan buena idea. Aparecerá en otros apartados de estos libros por presentar múltiples caminos terapéuticos.

En lo que respecta al sistema inmune no sólo inhibe la arginasa, sino a los mastocitos, secretores de histamina, y presentes en procesos inflamatorios protumorales. Por eso puede tener también valor contra enfermedades autoinmunes donde pueda estar presente una intolerancia a la histamina (estudio).

Puede encontrarse en polvo semisintético o natural. Sólo conozco un proveedor que la venda en suplemento como molécula individual, aunque puede encontrarse como ingrediente de otras presentaciones comerciales que combinan varios extractos, como el de alcachofa.

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Se han identificado también otros compuestos con actividad inhibidora de la Arginasa:

Piceatannol

(estudio) Estilbeno similar al Resveratrol o al Pterostilbeno. Su absorción es mejor que el resveratrol pero peor que el pterostilbeno. Al igual que ambos, inhibe la arginasa, pero también inhibe la proliferación de Neutrófilos, lo que lo convierte en una poderosa arma para que el ratio Neutrófilos/Linfocitos permanezca bajo control (vídeo donde hablo del importante ratio neutrófilos/linfocitos).

Aunque es un fitoestrógeno, no está claro que tenga un efecto estrogénico o bien que compita con los estrógenos y su efecto sea opuesto.

En Amazon puede comprarse en forma de supositorios

Podemos comprar también Pterostilbeno, que presenta efectos muy similares. De hecho, hay numerosos estudios que demuestran los beneficios del pterostilbeno y que pueden trasladarse al piceatannol y viceversa (estudio, estudio de sinergia con astrágalo).

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Una combinación de varios de esos extractos tal vez nos proporcionase la consistente y suficiente inhibición de la arginasa como para tener ese flanco metabólico cubierto, mejorar la respuesta inmune y la oxigenación tisular y aportar un serio estrés al tumor.

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Azul de metileno

El azul de metileno es una droga sintética usada oficialmente para combatir la metheglobominemia, una condición en la cual la hemoglobina pierde su capacidad para acarrear oxígeno. Por tanto, mejora la eficiencia de la oxigenación y dificulta la hipoxia, cuya peligrosidad vamos comprendiendo en este libro y en la que profundizo en el libro «Metabolismo y cáncer» (artículo).

También inhibe la sintasa del óxido nítrico endotelial (eNOS), y la sintasa del óxido nítrico inducida (iNOS). Eso implica que facilita la producción de óxido nítrico y la inhibición de la arginasa.

Comparte efectos terapéuticos con la Vitamina C a altas dosis, de la que hablo en el libro del metabolismo tumoral y es un excelente adyuvante de la hidroxicloroquina en el tratamiento de la malaria. Por esa razón hablaré de nuevo del azul de metileno en el apartado práctico de dicho libro.

La importancia transversal de la correcta oxigenación tisular nos informa de nuevo de que el organismo no es un conjunto de islas desconectadas, sino una red de conexiones a un nivel primordial, donde unos cuantos principios básicos rigen el destino del sistema. No es extraño, por tanto, que tantas sustancias como el azul de metileno ayuden en tantas dolencias: malaria, sepsis, síndrome hepatopulmonar, neurotoxicidad, Alzheimer y, por supuesto, cáncer (estudio).

También se usa para identificar ganglios centinela en cánceres de mama (estudio).

Las dosis recomendadas fluctúan entre 1 y 4 mg/kg según la fuente consultada (estudio).

La combinación entre azul de metileno y terapia fotodinámica parece ejercer además extraordinaria sinergia (estudio). Hablaré de esa terapia en el tomo V de la «Enciclopedia del cáncer«, dedicado a la biofísica tumoral y los tratamientos basados en magnetismo, sonido, electricidad, luz y calor.

Donantes de óxido nítrico

Se han probado dosis bajas de drogas donantes de óxido nítrico, típicamente utilizadas para tratar dolencias cardiovasculares. Los efectos son de nuevo los esperables si uno conoce conceptualmente cómo funciona el cáncer y el sistema inmune.

La disminución de las zonas hipóxicas conlleva una reducción de la producción de arginasa y un decrecimiento de la población de especies procedentes de Th2: se incrementa la producción de IFN-γ y TNF-α mientras se reduce la producción de IL-6 e IL-10 (estudio). Recuerda que he analizado el papel pro y antitumoral de todas las interleukinas conocidas en un apartado anterior de este libro.

Extracto de remolacha

Los nitratos son formas alternativas de incrementar la producción de óxido nítrico por vías diferentes de la inhibición de la arginasa (estudio). Muchos vegetales tienen cantidades significativas de estas sustancias y la remolacha es una de las que más.

Los estudios demuestran que la ingestión de nitratos es una forma eficaz y sencilla de disminuir la presión arterial y ya sabemos lo que esto significa: menos zonas hipóxicas, mejor circulación sanguínea, menos problemas cardiovasculares, mejor vida sexual y menos riesgo de que un cáncer progrese. El metabolismo del oxígeno puede estar detrás, como causa común, de numerosos procesos inflamatorios, del declinar cognitivo y de problemas endoteliales y los estudios parecen confirmar la ayuda que un extracto de remolacha puede suponer, con la hipertensión aliviada como parámetro fundamental que explica su eficacia (estudio).

Respecto al cáncer, nosotros sabemos que no es necesario -ni posible- que se paguen estudios con un espacio muestral enorme que demuestren la ayuda específica, pero la plausibilidad fisiológica viene a rescatarnos y sabemos que todo lo que elimine la hipertensión mejorará la oxigenación, disminuirá la hipoxia y pondrá más difícil la progresión tumoral y las metástasis (estudio, estudio).

No sólo parece mejorar el pronóstico en enfermos de cáncer por vías indirectas (mejora de la oxigenación sistémica y local), sino que tiene quizá efectos citotóxicos directos, como sugieren estudios in vitro e in vivo en ratones (estudio, estudio, estudio).

Las dosis no están claras, pero no presentan peligro de sobredosis ni efectos secundarios graves: entre 3 y 20 g/día parecen una cantidad razonable.

Puede comprarse como suplemento en numerosas tiendas online y, debido a la cantidad requerida, mejor comprar en polvo (ejemplo).

Icariina y derivados (icaritina, icarisido II)

La icariina es uno de los flavonoides aislados de la hierba Epimedium, conocida como “Horny goat weed” (hierba de la cabra cachonda). Recibe ese nombre porque los pastores chinos comprobaban que las cabras se excitaban considerablemente al comer el arbusto. Los extractos se han usado desde hace mucho tiempo por sus efectos afrodisíacos.

La icariina es un inhibidor de la PDE-5 (fosfodiesterasa-5), lo cual conduce a una mayor liberación de óxido nítrico y mejor oxigenación tisular (estudio). Aunque es unas 80 veces menos potente que los fármacos específicos para inhibir la PDE-5 y tratar la disfunción eréctil, como tadalafil o sildenafil, ofrece una mayor variedad de efectos terapéuticos, al incrementar también los niveles de testosterona. No es extraño que haya demostrado potencial contra una amplia gama de dolencias como problemas reproductivos y sexuales (estudio), cardiovasculares (estudio), neurológicos (estudio) o depresión (estudio).

El extraordinario potencial anticáncer de la icariina parece ejercerse mediante múltiples mecanismos: contra apoptosis, antiangiogénicos, antimetastásicos e inmunomoduladores (estudio).

Las dosis terapéuticas orales en ratas para mejorar la función reproductiva (ya vas comprendiendo que todo está relacionado y las mejoras en una dolencia implican cambios transversales que afectan a todo el organismo y dificultan la aparición de otras) varían entre 50-100 mg/kg/día, que al trasladarse a humanos resultaría en una dosis de entre 7-14 mg/kg/día.

Hay muchos productos comerciales hechos con extractos de Horny goat weed, en cápsulas o en polvo, pero pocos productos alcanzan niveles significativos de concentración de icariina, el flavonoide realmente terapéutico.

En esta web se ofrece una concentración de hasta el 60% de icariina. Para un hombre adulto de unos 80 kilos, se necesitarían entre 0.550 y 1,1 gramos para alcanzar dosis terapéuticas, que pueden obtenerse tomando extractos comerciales. Si se trata del extracto con 60% de icariina bastaría con tomar 1-2 gramos del polvo al día.

Hay derivados de la icariina, como la Icaritina o el Icarisido II, con igualmente amplio potencial terapéutico.

L-Arginina

La arginina es un aminoácido semiesencial, que se convierte en esencial durante episodios patológicos y de estrés, para activar el sistema inmune (artículo) y mejorar la curación de heridas, pero su rol en el cáncer es muy contradictorio.

Tanto la depleción de arginina (mediante acciones dietéticas o farmacológicas) como su suplementación activa han arrojado resultados positivos en algunos cánceres.

El cáncer es una sola enfermedad, que presenta claras homogeneidades metabólicas, pero no así los órganos y tejidos donde se instala. Algunos tumores carecen de una enzima, la Argininosuccinato sintetasa (ASS), que permite convertir la citrulina en arginina, que a su vez se emplea como aminoácido en la síntesis proteica tumoral. Por lo tanto, dependerán exclusivamente del aporte externo de Arginina para proliferar y, si no lo reciben, se verán seriamente impedidos para crecer. Algunos de esos tumores sin ASS son los melanomas, carcinomas hepáticos, algunos mesoteliomas y algunas células renales.

La arginina no sólo mejora la proliferación de células del sistema inmune, sino la síntesis de proteínas en general, también las tumorales. En este estudio se confirmó que la suplementación con L-arginina podía ser un arma de doble filo al mejorar la respuesta inmune pero incitar el crecimiento tumoral.

Deprivación de arginina:

• Estudio en células de melanoma, que se acaban haciendo resistentes a la deprivación.
• Deprivación mediante arginina Deiminasa, produce efectos antitumorales en leucemia mieloide aguda.
• De nuevo con deiminasa para tratar mesoteliomas que presenten deficiencia de ASS.

Suplementación con arginina:

• Respuesta muy acusada en pacientes de cáncer de mama, pero al ser combinada con quimio, debido a que la arginina incrementa la síntesis proteica y las células en fase S, las que son susceptibles a la acción citotóxica del fármaco.
• Inhibición in vitro con un tripétido de arginina. glicina y ácido aspártico.

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El problema es que la depleción de arginina, bien por medios farmacológicos o bien por acciones dietéticas, no es una medida que pueda sostenerse crónicamente y tiene serios impedimentos de aplicación práctica.

Al no ser una medida que pueda funcionar en todos los cánceres, estaríamos usando medidas no generales, cuya particularización requeriría estar seguro de que TODAS las células de ese tumor carecen de la enzima ASS, algo difícil de prever. Adicionalmente, se ha comprobado que la deprivación de arginina puede conducir a la larga a la expresión de ASS en células de melanoma, lo que conllevaría una resistencia a la droga que vacía de arginina (estudio)

Además, la influencia capital de la arginina sobre la proliferación de linfocitos hace que la depleción produzca serios efectos secundarios, como mayor propensión a las infecciones (estudio) y, sobre todo, la sobreexpresión de células MDSC (estudio), profundamente inmunosupresoras, en el microambiente tumoral, que inducen a su vez la síntesis de arginasa. Todo ello puede conducir a largo plazo a un ‘efecto rebote’ promotor del cáncer, y ése es el problema de multitud de acciones antinaturales que vayan en contra de lo que sería bueno para un organismo sano.

Pero recordemos también que la suplementación con arginina puede potenciar el crecimiento tumoral al mejorar su tasa anabólica.

Para mantenernos en el lado de la seguridad tal vez no debamos suplementar activamente con L-arginina (aunque tal vez sí si el paciente va a aplicar quimioterapia citotóxica), pero sí ingerir simplemente dosis adecuadas de buenas fuentes dietéticas que aseguren una correcta activación inmunitaria, oxigenación y función endotelial.

Sería muy interesante considerar fármacos que depriven de arginina, pero sólo si dicha deprivación se limita al microambiente tumoral. Quizá haya maneras de conseguir ese resultado.

Lo que seguro debemos hacer siempre es incidir activamente en la inhibición profunda de la arginasa, un punto de presión decisivo contra todos los cánceres, porque implica mejorar la oxigenación y la función inmune.

L-Citrulina

La L-Citrulina es un aminoácido precursor de la L-Arginina que ha demostrado incrementar la síntesis de óxido nítrico (NO), lo cual implica una mejora en el rendimiento atlético, ayuda en salud cardiovascular y un alivio de la disfunción eréctil (estudio, estudio, estudio, estudio).

La L-Citrulina podría ser más eficaz que la suplementación con L-Arginina debido a que ésta se metaboliza en los enterocitos de intestino e hígado por la presencia de altos niveles de Arginasa. En cambio, la enzima arginasa o la extracción de primer paso no actúan sobre la l-citrulina, pero la argininosuccinato liasa en los riñones la convierte en L-Arginina. El aumento de la L-Arginina circulante sirve de sustrato para que la eNOS produzca óxido nítrico (NO) y aumente la vasodilatación del músculo liso.

La l-citrulina puede activar directamente la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) en el músculo esquelético y aumentar la síntesis de proteínas a través de la activación de mTOR. También activa indirectamente la óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS) en el músculo esquelético, lo que conduce a aumentos en el NO y a la estimulación de la biogénesis mitocondrial.

La l-citrulina también actúa sobre el tejido adiposo aumentando la lipólisis, la oxidación de ácidos grasos y la expresión de la proteína desacopladora 1 (UCP1).

También se ha informado que la l-citrulina activa indirectamente iNOS en macrófagos activados y aumenta la producción de NO. Los efectos sistémicos de la l-citrulina tienen un impacto positivo en la hipertensión, la aterosclerosis, la inflamación, la resistencia a la insulina, la diabetes tipo 2 y las enfermedades cardiovasculares. La evidencia emergente también sugiere que la l-citrulina en sí misma puede tener un impacto positivo en el músculo esquelético y el tejido adiposo para mejorar el síndrome metabólico (estudio).

Todas esas acciones informan indirectamente de su papel positivo en cáncer, al menos en lo que respecta a su potencial profiláctico, pero no está tan claro en lo que respecta al tratamiento de cánceres ya establecidos, porque nos encontraríamos con los problemas ya analizados al investigar el papel de la L-Arginina: los efectos sistémicos positivos se verían contrarrestados por los locales negativos, limitados al microambiente tumoral.

Los estudios in vitro han demostrado su potencial antitumoral directo, pero recordemos que, en un tubo de ensayo, aislado del entorno orgánico ultracomplejo, todo puede suceder (estudio).

La L-Citrulina es un potente anabolizante, pese a no ser un aminoácido proteinogénico, al estimular la vía mTOR, lo cual es de gran ayuda en deportistas que requieren incrementar su síntesis muscular, pero dudoso en enfermos de cáncer que no necesitan tanta estimulación anabólica proliferativa (estudio).

No estoy seguro de si la citrulina es una buena idea para un enfermo de cáncer: añade ventajas sistémicas indudables, que no sé si compensan las desventajas potenciales locales en el microambiente. Pero si puede combinarse con unos fármacos que impidan sólo en el tumor, el aprovechamiento de la L-Arginina, sería un añadido fundamental.

Hay muchas webs donde venden L-Citrulina, algunas combinadas con L-Arginina, Amazon inclusive (ejemplo).

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