En este corto artículo abordo un tema de gran importancia, de nuevo atendiendo al principio de Pareto: un lípido de la membrana mitocondrial con funciones clave, cuya composición, cantidad y estructura están alteradas en el cáncer y que nos permitiría abordar medidas prácticas que analizaremos en Oncología Metabólica.
Recuerda que este artículo es un breve extracto de los libros que forman parte de la Enciclopedia del cáncer y que constituyen un antes y un después en el abordaje conceptual y clínico de esta enfermedad.
Composición de la cardiolipina en células sanas y tumorales
La cardiolipina es un fosfolípido que se halla exclusivamente en la membrana interior mitocondrial, y que recientemente ha demostrado su importancia por colaborar en la generación del gradiente electroquímico que se necesita para generar ATP en la cadena de electrones.
También está involucrada en el mantenimiento de la integridad de la membrana mitocondrial y en la apoptosis. Es decir, es un paso clave en dos de los procesos que definen el cáncer según la teoría de Warburg: incapacidad de obtener energía por oxidación y ausencia de suicidio celular (estudio, estudio).
Las células tumorales tienen un contenido y una composición anormales de cardiolipina (y dicha composición correlaciona con su agresividad estudio), lo cual impacta en la función mitocondrial incluso aunque no existan otros problemas mitocondriales (estudio).
Los diferentes ácidos grasos que contiene la cardiolipina mitocondrial podrían inducir diferentes respuestas metabólicas en la célula. Algunos estudios sugieren que la diferente composición de la cardiolipina podría estar detrás de la tendencia proliferativa de los linfocitos T.
Recordemos que toda célula con alta tasa de proliferación comparte características metabólicas comunes, sean hematopoyéticas, embrionarias o neoplásicas (estudio, estudio).
El componente de ácidos grasos de la cardiolipina está regulado por los procesos de síntesis y remodelación. La cardiolipina está formada sobre todo por ácidos palmítico y oleico.
Los tumores suelen mostrar en sus membranas mitocondriales una menor cantidad de cardiolipina, un hecho que parece correlacionar con el nivel de impedimento de su cadena de transporte de electrones y, por tanto, con su capacidad oxidativa. No sólo es diferente la cantidad absoluta de cardiolipina sino la distribución relativa de los ácidos grasos que la componen: mayor presencia de ácidos palmítico y esterárico (estudio).
El contenido relativo de ácidos grasos de la cardiolipina mitocondrial correlaciona igualmente con la proliferación de las células de cáncer de próstata: el ácido palmítico estimula la proliferación, mientras que el ácido oleico la inhibe, y el contenido de ácido palmitoleico de la membrana mitocondrial tumoral fue significativamente mayor que en células de tejido sano. Algunos fármacos pueden inducir cambios en el contenido de la cardiolipina y de la membrana mitocondrial, pero también los ácidos grasos dietéticos. La adición de ácido oleico u otras formas análogas podría ser una buena estrategia terapéutica. (estudio).
La remodelación de los ácidos grasos que componen la cardiolipina abre un nuevo campo de investigación de gran importancia, porque puede ser manipulado externamente con menor dificultad que otros objetivos terapéuticos, usando simples medidas orales, porque los ácidos que se incorporan a la cardiolipina dependen del contenido dietético (estudio).
La mayoría de lípidos de membrana son sintetizados en el retículo endoplasmático, pero los que forman la cardiolipìna se constituyen de novo exclusivamente en la membrana interior mitocondrial usando los ácidos grasos disponibles (estudio).
Síndrome de Barth
El síndrome de Barth es una rara enfermedad congénita que se caracteriza por serios problemas cardíacos, baja estatura, neutropenia o debilidad muscular y que se asocia a problemas en la composición y síntesis de cardiolipina.
Estudiar este síndrome puede proporcionar información trasladable a otras enfermedades con participación mitocondrial como el cáncer, porque parece que en los pacientes de esta enfermedad hay una incapacidad para anabolizar, esto es, dificultad para facilitar la labor a las células con altas tasas de proliferación (pero también para completar una eficiente fosforilación oxidativa mitocondrial).
En el síndrome de Barth, la síntesis de cardiolipina es reducida, tal vez debido a su alta tasa de degradación, pero además se observa que incorporan en la estructura de este fosfolípido una menor cantidad de ácido linoleico (estudio).
Las estrategias combinadas de fármacos y suplementación que se han probado para ayudar (exitosamente) a enfermos de esta dolencia nos dan pistas de qué estrategias podrían colaborar en el cáncer, que podríamos definir como un «Síndrome de Barth localizado» (estudio).
Cardiolipina y Pseudorrespiración mitocondrial
Se ha propuesto una interesante hipótesis al respecto de la cardiolipina y su capacidad de controlar la apoptosis a través de su oxidación, que se ha estudiado en células de hepatocarcinoma: se ha comprobado de nuevo que el contenido de la cardiolipina se reduce en las células tumorales, y que podría ser debido a una peroxidación inducida por un exceso de ROS de la cadena respiratoria (o ROS que no son eficientemente contrarrestados con la producción de suficientes antioxidantes) (estudio)
Las células en las que la cantidad y calidad de la cardiolipina de su mitocondria se ve comprometida pierden de forma proporcional su capacidad para la apoptosis. El restablecimiento de los niveles cuantitativos y cualitativos de la cardiolipina mitocondrial, podría por sí sólo restablecer tanto la apoptosis como la capacidad oxidativa de la mitocondria, dos de los sucesos más definitivamente ligados al cáncer y que explican el efecto Warburg.
Estudié con mayor profundidad los lípidos de membrana y su relación con el cáncer en el tomo III de la Enciclopedia del cáncer, dedicado al metabolismo tumoral.
La disfunción en la cardiolipina puede producir un interesante fenómeno: desligar el consumo de oxígeno de la producción de ATP. Quizá por esa razón las mediciones de consumo de oxígeno por parte de las células tumorales pueden ser normales (base sobre la cual numerosos estudios sustentan la idea de que la mitocondria tumoral está intacta y puede respirar) pero, sin embargo, no conducir a una producción normal de ATP. Es decir, se trataría de un fenómeno definido por Thomas Seyfried como ‘pseudo-respiración’.
Los protones producidos en la cadena respiratoria parecen retornar de nuevo a la matriz en mayor medida en las mitocondrias tumorales, produciendo más calor, generando más ROS y diluyendo su eficacia en la síntesis de ATP al derrochar más energía (estudio).
De hecho, muchas células tumorales que exhiben una alta agresividad pueden consumir mucho oxígeno, pero a la vez mostrar un incremento en la producción de ATP vía fermentativa, una paradoja que podría explicarse al enfocarnos en la cardiolipina tumoral.
Por lo tanto, la disfunción de la cardiolipina ya podría validar por sí sola el efecto Warburg y explicar por qué algunas de las mitocondrias tumorales parecen estructuralmente sanas y por qué parecen consumir cantidades normales de oxígeno. El efecto Warburg estaría plenamente justificado sólo con los defectos de la cardiolipina, aunque no podemos saber si éstos son una causa o una consecuencia del cáncer.
Este daño limitado a la cadena respiratoria es compatible con las pruebas adicionales de que una célula con sus mitocondrias totalmente dañadas no podría funcionar, algo que comprobamos al analizar el anabolismo tumoral en los libros de la enciclopedia (es decir, la obtención de ‘ladrillos’ para construir nuevas células): en ese punto, la necesidad de una mitocondria que sea al menos parcialmente funcional parece evidente.
Si la cardiolipina es escasa y aberrante, la mitocondria podría seguir funcionando en términos anabólicos, pero no ser de utilidad para obtener energía por oxidación: y ése es justo el escenario que observamos en el cáncer.
Conclusión y potencial práctico
Tal vez el problema sea ése: mitocondrias que no se ‘estropean’ del todo, que impiden obtener energía oxidativa pero no sustratos anabólicos debido a impedimentos como una cardiolipina defectuosa, lo cual dispara la glucólisis fermentativa y permite la proliferación debido a que la mitocondria sigue funcionando adecuadamente como productora de «ladrillos constructivos».
La cardiolipina puede ser la ficha clave que explique las aparentes contradicciones detectadas en los estudios y valide el efecto Warburg. Queda por ver si eso sucede en todas las etapas de la carcinogénesis, si se trata de una causa o de una consecuencia.
Este análisis teórico nos sirve como punto de apoyo para proponer en Oncología Metabólica soluciones prácticas, medidas terapéuticas que impacten en la recomposición de los lípidos de membrana, especialmente de los que conforman la cardiolipina mitocondrial, porque podrían ser uno de los más prometedores y relativamente sencillos de llevar a la práctica.
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