Glutaminólisis tumoral (I)

Este artículo aborda un tema que (como no podía ser de otra forma) es habitualmente tratado con una asombrosa falta de rigor, no sólo por los oncólogos convencionales sino por todos los demás. El mantra: “el cáncer también se nutre de glutamina, por tanto debemos restringir el consumo de glutamina” debe ser matizado.

Profundicemos un poco más, por tanto, en el proceso que el tumor emplea para usar la glutamina en su beneficio.

Recuerda que este artículo es un breve extracto de los libros que forman parte de la “Enciclopedia del cáncer” y que constituyen un antes y un después en el abordaje conceptual y clínico de esta enfermedad.

Antes de entrar en materia, un vídeo donde resumo lo principal que se desprende de este post y por qué debo escribir artículos tan densos.

Introducción: anaplerosis

A pesar de todos los matices que he necesitado en el tomo III de la Enciclopedia del cáncer, dedicado al metabolismo tumoral, para moderar la conocida frase “los cánceres se alimentan de glucosa”, hemos visto que sí existe una fuerte correlación entre malignidad del tumor y consumo de glucosa, que se destina sobre todo a la fermentación y a la producción de lactato y, en menor medida, puede que también a la oxidación mitocondrial.

Pero pese a que la sospecha de alteraciones mitocondriales es cada vez más evidente (incluso en aquellas células cancerígenas en las cuales las mitocondrias parecen intactas), y que las mitocondrias parecen secundarias en su papel de suministradores energéticos de la célula cancerígena, ésta tiene unas necesidades elevadas de precursores anabólicos y de NADPH con fines antioxidantes, que deben obtenerse no sólo a través de la vía de las pentosas fosfato (artículo) sino también implicando a la mitocondria.

Para cumplir esta contradicción y mantener en funcionamiento un ciclo de Krebs que no se alimenta adecuadamente con el resultado de la glucólisis, las células cancerígenas sobreexpresan el proceso de la glutaminólisis: la glutamina entra en la célula a través de transportadores sobreexpresados, se convierte en glutamato y después en alfa-ketoglutarato (u oxoglutarato), un intermediario del ciclo de krebs.

Esa entrada externa en el ciclo de un sustrato que normalmente se obtendría internamente, tras una serie de pasos previos, se denomina Anaplerosis. Existen otras vías de entrada de sustratos anapleróticos, no todas relacionadas con la glutaminólisis.

La glutaminólisis es un proceso tanto catabólico como anabólico: la célula obtiene tanto ATP a partir del ciclo de Krebs (aunque para ello debería confiar en una cadena de electrones que, como ya hemos visto, podría estar dañada), como sustratos anabólicos de carbono y nitrógeno para la síntesis de macromoléculas (nucleótidos, ciertos aminoácidos no esenciales y hexosaminas) (estudio).

Glucosa y glutamina son los dos principales sustratos anabólicos que permiten a la célula tumoral sintetizar los principales aminoácidos no esenciales: alanina, ornitina, aspartato, prolina, glicina o serina (estudio).

Respecto al proceso catabólico, los niveles de glutamina pueden correlacionar con la capacidad OXPHOS de la célula tumoral, que ya hemos visto que puede no estar del todo impedida, sobre todo en cánceres localizados en ciertos tejidos (estudio).

Se confirma este hecho en otros estudios, donde en células que parecen ser fundamentalmente oxidativas y que captan lactato (recordemos que existe la posibilidad del llamado ‘lactate shuttle’ y que de forma local algunas células tumorales en zonas mejor oxigenadas usen con fines oxidativos el lactato generado como metabolito por otras células en zonas hipóxicas) (artículo), esos niveles de lactato parecen correlacionar con la importación de glutamina y con los niveles de glutaminólisis (estudio).

Ese hecho nos lleva de nuevo a otra posible sinergia entre inhibidores de glutaminólisis e inhibidores de los MCT1, transportadores que permiten la captación de Lactato y su ingreso dentro de la célula (recordemos que los MCT4 permiten la expulsión del lactato fuera de la célula) (artículo).

Puede que las terapias enfocadas en la mitocondria y, en concreto, en el complejo mitocondrial I, de las cuales ya hemos hablado en los libros, sean efectivas no sólo para desequilibrar el ratio NAD+/NADH sino para dificultar la glutaminólisis (estudio), lo cual explicaría la capacidad multifacética antitumoral de algunos fármacos como, por ejemplo, la metformina.

La glutaminólisis interviene además en la regulación de la vía m-TOR y de la autofagia. La glutamina o la leucina son activadores de la vía m-TOR (estudio) y activan la traslocación lisosomal, pero el metabolismo de la glutamina se sobreexpresa de forma compensatoria cuando se inhibe la vía m-TOR (estudio), demostrando de nuevo la enorme complejidad y flexibilidad del metabolismo tumoral y la necesidad de un abordaje multifactorial.

Las células normales consumen glutamina, pero no parecen incrementar los niveles de glutamato. Por el contrario, los niveles de glutamato en los cultivos tumorales no sólo se incrementan, sino que la célula los expulsa al exterior mediante transportadores cistina-glutamato y los ‘usa’ como metabolitos que facilitan la invasividad, al multiplicar la capacidad de las metaloproteinasas MMP, de las que ya hemos hablado (estudio).

Los niveles de glutamato tumorales (relacionados con el metabolismo de la glutamina) pueden servir, por tanto, como un indicador de agresividad y capacidad invasiva tumoral, pero también como objetivo terapéutico. En gliomas se ha establecido una amplia correlación de los niveles de glutamato y gliomas pero también con epilepsia y exitotoxicidad (estudio, estudio, estudio).

También participa en la obtención de glutatión, del que ya hemos hablado extensamente, que permite mantener el precario equilibrio redox de la célula tumoral (estudio, artículo). El glutamato es por tanto un objetivo terapéutico de gran importancia intrínseca y como forma de sensibilizar a las células tumorales a la quimioterapia (estudio, estudio, estudio).

Glutaminólisis, autofagia y modelo parasitario del cáncer

Ya hemos comentado en un artículo dedicado a la autofagia que existía una retroalimentación entre ambos procesos (artículo). Lo explicaremos ahora con mayor detalle.

La anaplerosis no es la única ventaja que la glutaminólisis provee a las células tumorales. Ya hemos visto que la autofagia es un mecanismo que permite sobrevivir a las células tumorales sometidas a restricciones de nutrientes debido a la mala perfusión y a la hipoxia.

Por otra parte, acabamos de ver que la glutamina estimula la vía m-TOR (sobre todo con la ayuda del aporte de leucina). Lo hace por medio del exceso de alfaketoglutarato, que viaja hacia el citosol para activar la m-TOR, proceso que generalmente anula la autofagia. También genera glutatión, que contrarresta el exceso de ROS, los cuales son también activadores de la autofagia. Por tanto, la glutaminólisis desactiva la autofagia por dos mecanismos diferentes (estudio).

Pero también sabemos, por lo visto en el artículo dedicado a la autofagia que, aunque los niveles de expresión de la vía m-TOR y de la autofagia suelen ser opuestos (suelen formar parte de un par de acción regulado por la disponibilidad de nutrientes), pueden coexistir niveles elevados de ambos a la vez, en entornos locales como un tumor, debido a otro tipo de estímulos.

Se ha observado que tanto la autofagia como la vía m-TOR se encuentran sobreexpresados en tumores altamente malignos, y tal vez pueda explicarse mediante el intercambio de metabolitos entre glutaminólisis y autofagia, y debido al especial microentorno tumoral.

En el proceso de glutaminólisis se genera como metabolito amonio al deaminarse la glutamina y transformarse en glutamato por la enzima glutaminasa. El amonio parece ejercer un efecto contradictorio sobre el proceso de autofagia: algunos estudios afirman que bajas concentraciones la estimulan, mientras que altas la anulan. En otros no se establece de forma clara que eso suceda, pero sí que pueden convivir en el microentorno tumoral altos niveles de glutaminólisis y de autofagia (estudio, estudio).

Pero este hecho puede explicarse usando el modelo parasitario del cáncer (efecto Warburg reverso, que analicé en este artículo), en el cual las células estromales asociadas al tumor en el microentorno colaborarían con las células cancerígenas al complementar sus metabolismos: las células tumorales con alta glutaminólisis activarían la vía m-TOR, mientras que el amonio generado en el proceso como metabolito serviría para exacerbar la autofagia en las células estromales adyacentes y que proporcionaran sustratos metabólicos a las tumorales, completando así un círculo vicioso de gran eficacia.

Ya hemos comprobado que la combinación de inhibidores y promotores de autofagia podrían tener objetivos diferentes y por eso resultar igualmente antitumorales de forma independiente y sinérgica al combinarse: los inhibidores al disminuir la autofagia en células estromales y los potenciadores al exacerbarla en las tumorales.

Por eso añadir la inhibición de la glutaminólisis podría redundar en efectos antitumorales aún más marcados. Es, por supuesto, sólo una hipótesis, pero una hipótesis razonable.

Ciclo de Krebs truncado y reverso. IDH1

En el tomo III analicé la Acetil coenzima A como precursora de la síntesis de ácidos grasos. En condiciones normales ésta provendría del citrato generado en el ciclo de Krebs tras el ingreso del piruvato en la mitocondria con fines oxidativos, y de la intervención de la ATP citrato liasa en el citosol.

Pero también hemos visto que las células con alta proliferación confían en la fermentación del piruvato en el citosol en vez de en su oxidación mitocondrial. Las células cancerígenas no son sino células con alta proliferación, y ya hemos visto igualmente que eso sucede o bien por alguna clase de defecto mitocondrial, o bien por existir condiciones de hipoxia que dificultan los procesos oxidativos, o bien porque ‘deciden’ fermentar para proliferar, pese a que las condiciones de tensión de oxígeno sean normales.

El tumor utiliza preferentemente entonces la mitocondria no con fines oxidativos sino con fines anabólicos, pero el citrato necesario para la síntesis de lípidos no puede provenir de la glucosa y del ciclo de Krebs normal.

Determinadas células tumorales (algo muy común en ciertos tumores, sobre todo en cerebrales) pueden ‘invertir’ el ‘sentido’ de un tramo del ciclo de Krebs (similar a lo que sucede en algunos microorganismos) e incluso truncarlo dramáticamente, obteniendo citrato a partir del alfa-cetoglutarato que se sintetiza a partir de la glutamina, con la intervención de isoformas mutadas de la enzima isocitrato deshidrogenasa 1 y 2 (IDH1-2).

Se produce además NADPH que, como ya hemos visto, es vital para mejorar la respuesta antioxidante del tumor y para el sustento de otros caminos metabólicos.

En situaciones de hipoxia, que termina por suceder siempre en determinadas zonas del microentorno tumoral, una vez que el tumor alcanza determinado tamaño, es habitual que las células confíen en ese metabolismo reductivo de la glutamina para obtener sustratos que permitan la lipogénesis (estudio).

Las células que presentan ese tipo de enzimas son, lógicamente, más sensibles a la inhibición de la glutaminólisis (estudio). Por lo tanto, la inhibición de la glutaminólisis será especialmente eficaz en zonas hipóxicas, donde habitan, recordemos, las células tumorales más peligrosas y agresivas.

Se han observado significativas mejoras de supervivencia en pacientes de tumores (especialmente cerebrales), que presentan las mutaciones de la IDH. Existe una correlación entre la presencia de especies mutadas de IDH y volumen del oncometabolito 2-hidroxiglutarato (2HG) que suele estar directamente relacionado con mayores períodos de supervivencia y tiempo libre de progresión (estudio, estudio).

Se ha propuesto que los niveles de 2HG se usen para establecer el pronóstico en diversos cánceres, sobre todo gliomas, pero también para establecer dianas terapéuticas específicas (estudio).

Aunque debemos tener en cuenta todos los procesos y considerar todo lo que los estudios puedan proponer, y aunque el 2HG representa sin duda un marcador secundario que puede aportar información diagnóstica, no debería desviar la atención de dianas terapéuticas más prometedoras.

Glutamina y ácido glutámico

Ya hemos hablado de la glutamina en otros apartados de los libros y en artículos como (este y este), sobre todo en el dedicado a la caquexia, y hemos visto que la restricción de glutamina sólo parece funcionar in vitro pero no in vivo: por el contrario, la suplementación con glutamina suele mejorar la calidad de vida y extender el período de sobrevida en enfermos. El ácido glutámico (precursor de la glutamina gracias a la acción de la glutamina sintasa) muestra similares ventajas antitumorales (estudio).

Es muy probable que la glutaminólisis sea el proceso tumoral más relacionado con efectos secundarios tan graves como la caquexia o la necrosis intestinal, al vaciar al organismo de sus reservas de glutamina. Ya hemos tratado ese punto anteriormente y volvemos a recalcar que, en mi opinión, no debemos cometer el error de restringir las fuentes dietéticas de glutamina y ácido glutámico (probablemente debamos hacer lo opuesto).

Además, algunos tumores (o las células de algunos tumores) parecen no depender de la glutamina o no depender tanto del aporte exógeno de esta y la sintetizan de novo (estudio).

Por todo ello, el objetivo terapéutico no consistirá en restringir la glutamina, esto es, el sustrato de la glutaminólisis, análogamente a lo que haríamos con la glucólisis fermentativa, sino en bloquear las isoenzimas y los transportadores sobreexpresados en la célula tumoral y que permiten a ésta importar y tratar la glutamina (estudio).

Analizaremos esto en el siguiente artículo, lo cual nos servirá para deducir algunas medidas de orden práctico que trataremos sobre todo en Oncología Metabólica.

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