¿Por qué perdemos la guerra contra el cáncer? (II)- El fracaso de los antineoplásicos

Este es el segundo de un grupo de artículos que explican la razón por la cual escribo una serie de 7 libros, la “Enciclopedia del cáncer”.

En el anterior artículo de esta serie contamos la historia de la quimioterapia y de los entresijos que condujeron al inicio de la “guerra contra el cáncer”. En éste acudiremos a los datos para determinar que, en contra de lo que constantemente los medios de comunicación de masas nos relatan, NO estamos mejorando cada año y el cáncer NO está más cerca de ser curado hoy que hace 70 años. Certificamos el fracaso de los antineoplásicos.

Parte de la información recogida en este y otros artículos procede del libro de Clinton Leaf “The truth in small doses”, un excelente relato que, aunque sigue considerando probada la teoría de que el cáncer procede de “mutaciones genéticas”, aporta información muy valiosa.

Las primeras dudas

Tras la firma por Nixon del acta que iniciaba la “Guerra contra el cáncer” (un documento que no hacía más que enquistar, a base de inyectar cantidades ingentes de dinero, una forma de hacer las cosas que no había demostrado grandes logros) el optimismo se apoderó de la comunidad científica. Hablé de ese tema en el primer artículo de la serie.

Ese optimismo se cristalizó de la misma forma de siempre: aquel que planteara dudas acerca de la nave de felicidad en la que todos creían haberse embarcado, corría el riesgo de ser llamado “negacionista”.

Las críticas a las versiones oficiales siempre se hacen sotto voce, sobre todo por quienes están implicados profesionalmente y tienen mucho que perder. Pero la disonancia entre el clamor público y un susurro privado cada vez mayor propiciará, tarde o temprano, que alguien diga por primera vez y en voz alta que el emperador va desnudo.

Y debemos al menos escuchar lo que dice ese primer disidente público, porque ha debido aunar mucha valentía y “skin in the game” para ello. Quien se juega algo valioso probablemente esté diciendo la verdad o, al menos, crea sinceramente en la veracidad de lo que dice.

John Bailar III era bioestadístico. Es decir, aplicaba análisis matemático a los datos procedentes de la biología o la epidemiología. Ya poco después del inicio de la guerra contra el cáncer había comenzado a albergar dudas acerca del progreso contra la enfermedad, pero no las proclamó públicamente, tal vez por miedo a la reacción de la comunidad científica, cuyas miserias conocía bien.

En 1986, Bailar se decidió por fin a publicar, junto con Elaine Smith, un estudio que fue como un jarro de agua fría. Apareció en el England Journal of Medicine y se titulaba “Progress against cáncer?” (estudio).

El estudio medía las supuestas mejoras en la supervivencia de los enfermos de cáncer, desde 1950 hasta 1982. Es decir, 32 años, 10 de los cuales habían transcurrido bajo el paraguas de la inversión de la “guerra contra el cáncer” de Nixon.

Sus conclusiones eran claras:

“…estamos perdiendo la guerra contra el cáncer a pesar del progreso contra varias formas poco comunes de la enfermedad, las mejoras en la paliación y la extensión de los años productivos de la vida.

Parece necesario un cambio en el énfasis desde la investigación sobre el tratamiento hacia la investigación sobre la prevención si se espera un progreso sustancial contra el cáncer”.

La figura 1 muestra la variación en EEUU de la mortalidad por cáncer, entre 1950 y 1982, agrupado y según sexo y raza. Está medido en casos por cada 100.000 habitantes, y el agregado se eleva ligeramente, mientras que los datos en mujeres mejoran levemente y los de los varones empeoran dramáticamente, sobre todo entre los hombres que no son de raza blanca.

Podríamos suponer que el incremento de mortalidad se atribuye al envejecimiento de la población y al consiguiente crecimiento mucho mayor de la incidencia de cáncer, ya que la edad es, desde luego, un factor de riesgo de aparición del cáncer y de menor efectividad de los tratamientos, pero la gráfica anterior se basó en “age-adjusted death rates”.

Age-adjusted death rates (definición) es un método para comparar grupos con diferentes distribuciones de edad. Se usa una distribución considerada estándar para determinar las tasas de mortalidad si la distribución por edad de un grupo fuera la misma que el estándar.

De esa forma podemos comparar diferentes grupos en base a otro tipo de variables. Los datos de esos 32 años se basaron en ajustes por edad que eliminaban (parcialmente al menos) el error de comparar distribuciones con distintos porcentajes de niños, adultos y ancianos.

Es cierto que ese método tiene fallos. Uno es que se modifica (cada 30 años, aproximadamente) el patrón estándar de población sobre el cual hacer el ajuste por edad: el patrón estándar de 1940 no es el mismo que el de 1970 ni el de 2000. A veces se hacen comparaciones entre dos grupos, que se han ajustado por edad, usando dos estándares diferentes, lo cual arroja resultados que conducen a conclusiones erróneas.

En 2009, por ejemplo, el porcentaje de muertes e incidencia de cáncer era mucho mayor que en 1990, pero al usar diferentes patrones estándar en cada uno y un age-adjusted age rate, se eliminan muchas muertes e incidencias. Es decir, ese modelo se ha usado (mal) para justificar supuestos avances.

Otro fallo es que los datos de una serie age-adjusted sólo tienen fines comparativos, y no representan algo significativo por sí mismos, no ofrecen información real en términos absolutos. Usar esos datos de forma aislada y sin comparar con el resto no es correcto. Para eso deberían usarse los datos crudos y segmentados. El age-adjusted sólo permite visualizar tendencias, pero no arroja lecturas individuales útiles.

No obstante los errores de apreciación que puede facilitar el age-adjusted death rate, Bailar usó el mismo patrón para toda la serie, que en términos comparativos demostraba que la mortalidad descendía muy ligeramente en mujeres, pero aumentaba significativamente en hombres. Ya ese dato en solitario desmontaba que la inversión tras la firma del acta de Nixon estuviera conduciendo a cambios significativos. En realidad nada parecía haber cambiado.

Al hacer una segmentación por tipos de cáncer, el panorama aportaba más información interesante, como se ve en la figura 2:

La mortalidad por cáncer de estómago había descendido considerablemente, por cáncer de colon descendía levemente, ascendía levemente el de próstata y mama y se elevaba espectacularmente el de pulmón. Recordemos ese hecho.

La mortalidad debe ser comparada con la incidencia, porque es lógico que haya más muertes si la incidencia se dispara y el tratamiento no puede compensar dicha subida. La mortalidad por cáncer de pulmón podría explicarse así debido al incremento de fumadores durante esa época y, por tanto, al de nuevos casos. Y la bajada de cáncer de estómago a la mejora de las condiciones de los alimentos, por ejemplo.

En la figura 3 se muestran los datos agregados de incidencia, segmentados por sexo:

A pesar de las limitaciones de esos datos agregados por sexo, comprobamos que la incidencia en todos los cánceres aumenta levemente en hombres y fluctúa levemente en mujeres.

Los incrementos no son tan espectaculares como para asignar las culpas del fracaso del tratamiento a una subida dramática de la incidencia. La mortalidad no es coherente con el incremento de los nuevos casos, lo cual nos lleva a pensar que las medidas terapéuticas no están ejerciendo los resultados esperados, y ni siquiera se observan cambios sustanciales tras la firma del acta que iniciaba la “Guerra contra el cáncer”.

Y al comparar los datos de incidencia según tipo de cáncer vemos que no podemos asignar el estancamiento del tratamiento a un incremento espectacular de los nuevos cánceres (salvo los de pulmón, que sí se incrementaron considerablemente durante esos años, por eso no aparecen representados en el siguiente gráfico)

La incidencia por sí sola, por tanto, no podía explicar el incremento de la mortalidad.

Reacciones difamatorias

A pesar de que los datos no hacían más que confirmar lo que los oncólogos al pie del cañón comprobaban diariamente en sus consultas (y lo que comentaban en privado entre ellos), esto es, que no percibían mejoras en los tratamientos que aparecían año tras año, la reacción de la comunidad científica (académica y, por tanto, llena de teoría y desligada de las vivencias reales) fue también demoledora.

El artículo fue desacreditado por el presidente de ASCO, se llamó a Bailar “el mayor negacionista de nuestro tiempo” y se cuestionaron sus motivaciones y su inteligencia. Incluso el presidente de la NCI, Vincent DeVita, que había descubierto la primera droga contra el linfoma de Hodgkin, llamó a su estudio “irresponsable y engañoso”. La comunidad científica estaba dando la razón a quienes preferían no armar jaleo en vez de proponer el debate científico que, supuestamente, es tan beneficioso.

Había pasado a ser un apestado. Los ataques se hicieron personales. Su carrera no acabó aunque a partir de la publicación del estudio cambió drásticamente y a peor.

Pero los epidemiólogos, más tarde, le dijeron que todo el mundo sabía que lo que decía era verdad. Y muchos oncólogos le dieron las gracias porque no sabían qué estaban haciendo mal cuando el clima de optimismo era tan general. Ahora se daban cuenta de que sus datos y su experiencia no eran extraordinarios, sino usuales.

Algunos científicos dijeron que simplemente se acercaban tiempos donde los descubrimientos alrededor del ADN y las proteínas codificadas por los genes “locos” serían tan magníficos que todo cambiaría. Recordemos que eran los 80s del siglo XX. Se pensaba que el mapeo genético permitiría bloquear esos puntos de presión con drogas dirigidas. No sabían que estaban investigando en un punto demasiado alto de la cadena de causalidad del cáncer, que ramificaría en una infinidad de proteínas imposibles de bloquear sin usar cientos de fármacos, cada uno de los cuales apuntaría a una de ellas. Hablaremos de esto en otro artículo de esta serie.

Ya había sucedido antes lo mismo, cuando Frederick Ludwig Hoffman fue desacreditado. En 1913 Hoffman había proclamado que en EEUU pronto se superarían los 100.000 casos de cáncer al año, que estaba claro aumentaba y avisaba de los niveles epidémicos que se avecinaban.

Por entonces, el cáncer era la octava causa de muerte en EEUU. Un siglo después, el cáncer se ha convertido en la primera causa de muerte. Quienes se mofaron de él, como siempre, no han pasado a la historia. Si acaso, a la de la mediocridad.

Recordemos que el objetivo perseguido tras la firma del acta que iniciaba la guerra contra el cáncer era recortar a la mitad las muertes por cáncer para el año 2000.

El informe de Bailar era un baño de pesimismo demasiado frío como para ser admitido sin forcejeo, sobre todo porque el dinero invertido se había multiplicado y alertaba de que aunque tal vez se estaban construyendo carreras exitosas, no se estaba más cerca de la curación del cáncer que 30 años atrás.

Lejos de consistir en un grupo de personas de mente abierta a los cambios y a los retos, la comunidad científica oficial es habitualmente un conjunto muy conservador, lleno de miedo al cambio, que no premia al diferente o al heterodoxo, sino que lo aparta sin miramientos. Quien pertenece al sistema suele estar demasiado preocupado por SU carrera.

No importa que la historia haya dado ejemplos de que dicha cerrazón ha frenado ideas que más tarde se revelaron innovadoras y positivas; la comunidad científica de cada época cree que ellos no repiten los errores de sus antecesores, que ellos SÍ conocen la verdad y que tienen derecho a desterrar intelectualmente a quien rete un dogma “basado en ciencia”. No hace falta decir que “ciencia” y “conservadurismo intelectual” construyen un oxímoron al aparecer juntos en la misma frase.

Análisis de datos más recientes

Es razonable pensar que tal vez no sea posible notar tan rápido la influencia del inicio de la “guerra contra el cáncer”, y que quizás se necesite analizar un período más largo para comprobar si cristalizaron los esfuerzos iniciales. Tal vez el estudio que analizaba los datos hasta 1982 se hubiera quedado demasiado corto y esos 10 años desde la firma del acta que iniciaba la “guerra contra el cáncer” no fueran suficientes para percibir las mejoras.

Hay un gráfico (figura 6) bastante revelador del National Center for Health Statistics que, usando datos crudos (sin aparente ajuste por edad) a partir de la firma del acta de Nixon y hasta 2010, visualiza el cambio en el porcentaje de muertes por cáncer y enfermedad cardiovascular en EEUU, y los compara con el crecimiento de la población, para que este hecho no enturbie el análisis.

Mientras que la población crece de forma constante hasta un 51% durante esos 40 años, y las tasas de muerte por enfermedad cardiovascular descienden en casi un 20%, las muertes por cáncer aumentan un 74%, sobrepasando con creces la tasa de crecimiento de la población.

Independientemente de las interpretaciones posteriores que hagamos, resulta evidente que, en comparación a las ECV, las tasas de cáncer aumentan. Pero ese gráfico no aporta suficiente información: ¿Qué sucede en los años 90? Ahí se produce una desaceleración del número de muertes por cáncer.

A pesar de todo son datos agregados, y siempre debemos segmentar para descubrir particularidades específicas que podrían enturbiar el análisis. Podríamos suponer que ese crecimiento se debiese al progresivo envejecimiento de la población, un argumento válido por cuanto las probabilidades de padecer cáncer crecen con los años, y el número de pacientes sobrepasan en su mayoría los 60 años.

Las edades medias de incidencia y muerte son bastante elevadas en casi todos los casos, con la excepción de los cánceres típicamente infantiles como la leucemia linfocítica aguda (ALL). Comprobamos gracia a los datos de estadísticas del SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results program) del NIH (estadística), que las medias suelen estar entre las décadas de los 60 y 70, algunos en los 50 y pocos por debajo.

Pero en otros estudios se ha comprobado también que las tasas de cáncer se han incrementado en TODAS las franjas de edad, con especial énfasis en el incremento en los cánceres infantiles (estudio), lo cual hace que no puede achacarse en solitario a la edad esa subida.

Al investigar la evolución de la distribución poblacional de EEUU entre 1970 y 2010, nos encontramos con que:

En 1970 (fuente)
Había 203.211.926 habitantes

• Por debajo de 18 años (fuente): 34%
• Más de 64 años: 10% ((fuente): más de 20 millones

En 2010 (fuente)
Había 308.745.538 habitantes

• Por debajo de 18 años (fuente): 24%
• Más de 64 años: 13% (fuente): más de 40 millones.

Se duplica el número de personas mayores de 64 años en ese período, con un aumento respecto a la población total de 3 puntos porcentuales. La redistribución de la pirámide de edades, con casi un 100% más de personas mayores de 64 años puede explicar el incremento en la mortalidad global (que incluso debería ser mayor considerando sólo ese hecho), pero el descenso en el porcentaje de muertes debida a enfermedades cardiovasculares durante el mismo período, que también se asocian a la edad, indica que hay otros factores a considerar.
Una visión más detallada de la relación entre muertes por enfermedad cardiovascular y cáncer, tanto en datos crudos como en ratios de mortalidad ajustados por edad se visualiza en el siguiente gráfico:

En la figura 8, los datos ajustados por edad permiten comprobar que el descenso relativo de casos de muertes por ECV es muy superior al de muertes por cáncer. Y en el de muertes por cáncer comprobamos de nuevo que algo sucede a inicios de los años 90 del siglo XX y la mortalidad comienza a descender. Y al ser datos age-adjusted sabemos que ese descenso no se debe el envejecimiento de la población.

***

Al estudiar las tendencias de muertes por cáncer (en hombres), segmentados por edad, y en casos por 100.000 habitantes, se observa un constante incremento a través de los años, desde los 30 del siglo XX hasta la décadas de los 90, donde comienza el descenso.

Tanto el incremento inicial como el descenso posterior es más acusado cuanta mayor la edad del paciente. Incluso tras la firma del acta no parece que las tendencias se alteren: las tasas de muerte por cáncer crecen sin que las ‘nuevas’ terapias parezcan afectarlos, y sólo en los 90 se revierte la tendencia.

Al analizar los datos segmentados en mujeres, el panorama es distinto:

Hay bajadas de mortalidad desde los años 40 en todas las edades, que se incrementan en los años en los que la mujer se incorpora al mercado de trabajo, y el descenso detectado a partir de los 90 es mucho más difuso y sólo detectable en unas franjas de edad. La mortalidad se incrementa en realidad en algunas de ellas.

Pero, entonces, ¿Qué sucede a partir de los 90 del siglo XX con los hombres? ¿Es que por fin mejoraron los tratamientos, pero sólo en los pacientes varones? ¿Por qué esa diferencia de resultados entre hombres y mujeres?

El poderoso efecto de las campañas preventivas

Al analizar los datos segmentados por tipo de cáncer nos encontramos con la potencial explicación, que no se explica por una mejora del tratamiento, sino debido a los efectos que las campañas antitabaco, iniciadas mucho antes, estaban teniendo sobre el cáncer de pulmón, cuya incidencia y mortalidad, como hemos comprobado anteriormente, se había disparado durante el período entre los 50 y los 80 del siglo XX (estudio).

Dichas campañas afectaron sobre todo a los hombres fumadores, cuyo número descendió dramáticamente, pero no a las nuevas fumadoras, que se incorporaban al mercado laboral y asumían muchos de los comportamientos tradicionalmente considerados “masculinos”.

La diferente inercia de costumbres y comportamientos explican buena parte de las diferencias de mortalidad a partir de los 90: un claro punto de inflexión en hombre, gracias a las campañas antitabaco, y algo menos claro en el caso de las mujeres.

El descenso de incidencia y mortalidad en los cánceres de pulmón, sobre todo en varones, correlacionaba con el descenso del número de fumadores masculinos, e incidía de forma dramática en los casos globales.

Es decir, una medida preventiva, iniciada décadas antes, demostraba su enorme capacidad de influencia positiva.

En virtud de esos datos el panorama se aclara: el crecimiento de los cánceres (una vez exceptuamos los del cáncer de pulmón), correlaciona aproximadamente con el envejecimiento de la población, aunque se produce también un crecimiento en la incidencia y la mortalidad (hasta los 90) en todas las franjas de edad.

Las fluctuaciones de los datos agregados de todos los cánceres, pero segmentados por edad y sexo son más sencillos de interpretar en el caso masculino que en el femenino pero, en este último caso, los descensos de las primeras décadas podrían explicarse por las mejoras del tratamiento de las infecciones, y los aumentos de las siguientes por la incorporación al mercado laboral de las mujeres y los cambios de estilo de vida asociados.

Y el descenso de la mortalidad global a partir de los años 90 del siglo XX se explica (en su mayor parte) por el descenso de la incidencia de cáncer de pulmón, al haber ido descendiendo el número de fumadores debido a las campañas de prevención antitabaco que habían comenzado décadas antes.

No hay señales de que las terapias hubieran ejercido un papel significativo en la mejora de sobrevida. En realidad el incremento de la mortalidad hasta los años 90 (adjudicable sólo en parte al incremento de la incidencia) arroja un panorama siniestro, donde todo el dinero invertido no parece ejercer apenas efecto, y sólo las estrategias preventivas parecen estar detrás de las mejoras de supervivencia detectadas a partir de los años 90 del siglo XX.

Los objetivos propuestos al inicio de la “guerra contra el cáncer”, que preveían una bajada del 50% en la tasa de mortalidad por cáncer no se habían cumplido. La mortalidad se había mantenido más o menos constante o había aumentado.

Análisis de esperanza de vida

Pero analicemos ahora la información abandonando la mortalidad y estudiando la probabilidad de supervivencia a 5 años. Esa métrica, segmentada por edad, sexo, estadio, etc, y realizada en el momento del diagnóstico, ofrece una visión más ajustada de la efectividad del tratamiento en ese momento. Por el contrario, la mortalidad refleja la efectividad de los tratamientos realizados en el pasado.

También es una métrica con desventajas: mientras que la mortalidad es un dato objetivo, la esperanza de vida es una predicción, una proyección abierta a mayor manipulación o sesgo.

Veamos los datos de evolución de esperanza de vida a cinco años en EEUU, durante un período de 40 años, segmentado por tipo de cáncer.

Una mejora de 17 puntos porcentuales en la esperanza de vida en 40 años, de media, teniendo en cuenta la monstruosa cantidad de dinero invertido, no pude ser catalogado como un avance significativo. Recordemos de nuevo que son datos age-adjusted: no pueden leerse individualmente, sino sólo en forma de tendencias relativas.

Al desglosar los motivos de dichas mejoras nos encontramos con matizaciones interesantes:

El avance que puede ser atribuido a la parte “química” del tratamiento se asocia casi exclusivamente a las terapias combinadas de leucemias y linfomas, como explicamos en el primer artículo de la serie.

En un demoledor estudio publicado en el año 2004, los autores afirmaban que la contribución de la quimioterapia a la supervivencia a cinco años en tumores sólidos apenas sobrepasaba el 2% (estudio). En algunos cánceres como el cerebral aportaba alguna pequeña mejora a un año, pero no tenía ninguna a cinco y 10 años.

Gran parte de las mejoras de sobrevida se producen por avances en las técnicas quirúrgicas y en cuidados posteriores (esófago, riñón, hígado, cerebro, estómago…), o en el tratamiento de infecciones que se sospecha pueden tener relaciones causales con algunos de ellos y que disminuyen la incidencia (estómago).

Esas mejoras no son incrementales, no permiten realizar predicciones porque han alcanzado un punto donde nuevas mejoras de sobrevida SÍ deben implicar mejoras de eficacia del tratamiento químico, algo que no se está consiguiendo, como veremos.

Sobrediagnóstico y sobretratamiento

Muchos casos de cánceres considerados curados se deben, además, a una epidemia de sobrediagnóstico y sobretratamiento, que ha coincidido con la “mejora” de las herramientas de cribado, y que ha considerado como cáncer lo que no lo era, o que ha adelantado la fecha de la diagnosis, pero no ha retrasado la muerte en caso de que sí se tratase de cáncer. Los cánceres de próstata, mama, tiroides y, a veces, incluso colon y pulmón, son paradigmáticos.

La medicina ha definido lo que considera “curación” como “seguir vivo a los cinco años tras el momento del diagnóstico”. Una persona que muera de cáncer, aunque sea sólo un día después de esos cinco años, seguirá formando parte de las estadísticas positivas.

El sobrediagnóstico ha hecho que las estadísticas se enturbien por dos motivos.

Primero: muchos cánceres indolentes o benignos han sido tratados sin necesidad, y los resultados han sido adjudicados al tratamiento, cuando el paciente hubiera sobrevivido igualmente sin ellos (estudio, estudio.

Además, el tratamiento podría en realidad acortar sus vidas: muchos de los pacientes tratados tienen más probabilidades de desarrollar posteriormente otro cáncer. Más adelante hablaremos de los efectos tóxicos de las terapias oncológicas.

Segundo: aunque los pocos cánceres diagnosticados a tiempo sí merecen engrosar las filas de los “avances terapéuticos”, muchos de los enfermos que los padecen terminan por sucumbir aproximadamente a la vez que aquellos a quienes se les detecta más tarde. Pero, al haber sido diagnosticados antes, la contabilidad de los cinco años también comienza antes, y antes se considerarán “curados”, aunque en realidad vivan aproximadamente lo mismo.

La detección temprana sí podría salvar vidas si los métodos dejaran fuera los tumores benignos o indolentes y si pudiera detectar en fases previas los que sí darán problemas (y si el tratamiento fuera realmente efectivo, claro).

Lo malo es que las herramientas de detección hacen un totum revolutum que termina por perjudicar a más personas de las que salvan. Cada vez se detectan cánceres en etapas más tempranas, pero gran parte de ellos son cánceres que jamás habrían dado problemas.

Los métodos de cribado en sí no mejoran la supervivencia global, pero sí el estadio en que el cáncer es detectado, que es lo que explica las diferencias de pronóstico.

Pero, ATENCIÓN: una cosa son las pruebas de cribado estándar, generales y basadas en algo tan difuso como la edad, y otra las pruebas específicas basadas en sospechas de enfermedad siguiendo datos objetivos e individuales según cada paciente (estudio).

Cánceres como el de mama son, cada vez más, detectados en estadios donde aún pueden ser curativos por medios fundamentalmente quirúrgicos (aunque durante años se amputaron pechos sanos con una obscena alegría, lo cual mimó aún más las tasas de “curación”), y eso hace que las estadísticas sean mejores ahora, pero ni los cribados periódicos y rutinarios ni los tratamientos químicos parecen producir sustanciales mejoras en la sobrevida.

Lo que es cierto en cáncer de mama puede trasladarse a otros cánceres y arroja dudas acerca de las aparentes mejoras: que se detecten antes y que se operen mejor cánceres en estadios donde la cirugía puede ser curativa o puede aportar evidente sobrevida no dice nada de las mejoras químicas.

Lo que comenzó hace unos años como el clamor de unos pocos herejes que “atacaban” a las herramientas de diagnóstico temprano, las únicas que, según el clamor oficial, “permitían a muchos pacientes salvar la vida”, ha ido evolucionando, gracias a los datos, hacia un escepticismo que hasta las revistas más “prestigiosas” comienzan a considerar (análisis de Vinay Prasad para el BMJ, estudio).

El cribado por PSA tampoco parece ser una buena métrica ni ofrece ganancias de supervivencia global (artículo de Science Based Medicine), y el cáncer de tiroides parece haber sido también sobrediagnosticado y sobretratado cada vez más a lo largo de los últimos años (estudio).

Los que hace tiempo publicaban artículos que defendían los cribados y atacaban con saña a quienes negaban su utilidad colectiva parecen dedicarse ahora a disimular.

Gliomas y cánceres de páncreas: “chivatos” de la verdadera aportación de los “avances químicos”

Hay un estudio muy interesante que Lancet publicó en 2014, acerca de la evolución de las esperanzas de supervivencia de los 21 principales “tipos de cáncer”, medidas a 1, 5 y 10 años y ajustadas por edad y sexo, en Inglaterra y Gales, desde 1971 hasta 2011 (estudio).

Aunque limitados a una zona geográfica, la globalización de costumbres y tratamientos, ambos muy estandarizados, hace que podamos usar este estudio para sacar algunas conclusiones generales.

En primer lugar vemos la evolución de sobrevida a 1, 5 y 10 años con datos agregados, que arrojan resultados coherentes con los que ya hemos visto para EEUU (17 puntos porcentuales de incremento), aunque mejores, con incrementos de sobrevida a 5 años de unos 24 puntos porcentuales: recordemos que se trata de gráficas que usan datos age-adjusted y, por tanto, no pueden utilizarse datos aislados de forma absoluta, ni compararse con otros estudios, sino sólo analizar las tendencias relativas intra-estudio.

REPITO: no pueden usarse los datos de “mejoras porcentuales de sobrevida en el tiempo” en cada tipo de cáncer de forma absoluta (por ser age-adjusted), sino sólo relativa a las mejoras del resto de cánceres. No sirve para saber qué sucede concretamente, sino para detectar tendencias, mejoras RELATIVAS, máximos y mínimos.

Al analizar los datos segmentados por tipo de cáncer, podemos entender mejor lo que ha sucedido:

Agruparon los cánceres en tres clusters, según su pronóstico.

• Cluster 1: cánceres con buen pronóstico y altos períodos de sobrevida (melanoma, Hodgkin, próstata, mama, testículo, útero)
• Cluster 2: supervivencia media (ovario, colon, cérvix, mieloma, leucemia, etc)
• Cluster 3: cánceres con corto período de sobrevida (páncreas, cerebro, pulmón, esófago y estómago)

En el cluster1 se encuentran cánceres que se caracterizan por el sobrediagnóstico endémico (próstata, mama), por tener altas tasas de curación por vía quirúrgica cuando se identifica en etapas en las que no existe metástasis (melanoma, útero) y en aquellos pocos tipos de cáncer en donde la quimoterapia sí es efectiva (testículo, linfoma de Hodgkin).

En el cluster 2 se encuentran cánceres donde las mejoras quirúrgicas han sido evidentes (recto, colon, riñón, ovario, etc) y donde la quimioterapia es relativamente efectiva (leucemias).

El cluster 3 es el más interesante, porque en él se agrupan cánceres cuya esperanza de vida es baja y apenas ha mejorado en 5 y 10 años (nosotros sabemos que todos los cánceres comparten características metabólicas comunes, así que lo más probable es que las diferencias de pronóstico provengan de diferencias del órgano donde se instalan, no del cáncer en sí).

A pesar de las mejoras quirúrgicas, tanto el estómago como el esófago son elementos clave en la ingesta y, por lo tanto, en la calidad de vida. No hay forma de operar las masas en esos órganos sin impactar seriamente en las probabilidades de supervivencia del enfermo. No hay mejora quirúrgica que pueda soslayar ese hecho.

O la quimio se encarga de curar o la cirugía siempre impondrá daños catastróficos al paciente de esas dos neoplasias. Se puede, por ejemplo, añadir márgenes seguros al operar un melanoma, que quiten bastante piel sana sin preocupaciones, para intentar evitar que quede ninguna célula maligna, pero otros órganos imponen limitaciones porque o bien dejarían de funcionar si los márgenes fueran demasiado amplios o bien producirían daños irreparables en la calidad de vida del paciente.

Las masas habitualmente desperdigadas por el pulmón impiden también que los avances quirúrgicos sean efectivos, y el páncreas y el cerebro constituyen dos casos especiales: incluso neoplasias locales no metastásicas en esos órganos no suelen ser curadas con la simple operación quirúrgica.

Las nuevas técnicas que incorporan radionavegadores y tecnología de precisión para localizar los límites de los gliomas e impactar lo menos posible en el cerebro sano han permitido que los buenos neurocirujanos añadan algo de tiempo de vida a los enfermos, pero un glioma maligno sigue siendo incurable: aun habiendo sido resecado por completo (macroscópicamente) la recidiva se produce casi en el 100% de los casos tras la operación y ni la radio ni la quimioterapia añaden un tiempo significativo de supervivencia, sobre todo a 5 y 10 años.

Pero es en el caso del cáncer de páncreas donde mejor visualizamos lo desolador del escenario terapéutico basado en armas químicas. La mejora a un año de la supervivencia se debe, otra vez, a las nuevas técnicas quirúrgicas que añaden unos meses de vida, más o menos dependiendo de la localización del tumor principal (en la zona lateral izquierda es más agresivo), del tamaño y de la extensión local o distante (estudio, estudio). Aunque la adición de Gemcitabine tras la operación parecía aportar mejoras de supervivencia, tanto a 5 como a 10 años la esperanza de vida no sólo no mejora sino que incluso empeora.

Las cirugías de páncreas comenzaron a implantarse a inicios de los 70 del siglo XX, y se han ido refinando progresivamente, pero los avances quirúrgicos no pueden ser incrementales, porque sin páncreas no se puede vivir y siempre habrá límites a lo que una operación puede quitar sin dañar al tejido sano.

No es habitual operar el páncreas más de una vez, no es un órgano que pueda ser amputado alegremente, la cirugía es muy difícil y las complicaciones postoperatorias son enormes y dolorosas durante meses (suele amputarse también parte del duodeno) (artículo).

Sólo un 20% de los cánceres de páncreas están confinados al órgano, y en aquellos que no presentan metástasis es difícil conseguir una resección completa. E incluso con resecciones completas las recidivas debido a micrometástasis locales son abundantes. El resultado es que sólo en muy pocos casos la cirugía del cáncer de páncreas es curativa, un destino que comparte con los gliomas de grados III y IV (la mayoría de ellos).

La aportación a la sobrevida de la cirugía se produce durante los primeros meses tras el diagnóstico, pero luego el grueso del tratamiento se apoya en el arsenal químico, que no ha demostrado servir de gran cosa, salvo para añadir efectos secundarios, a veces mortales.

Páncreas y cerebro son órganos cuyos cánceres deben ser necesariamente abordados con terapias químicas si se espera alcanzar algún día la curación, y son los casos que mejor ejemplifican que, cuanto más se dependa de terapias no quirúrgicas, peores resultados se obtendrán.

Son dos “tipos de cáncer” que, al depender su éxito en tanta medida de las terapias químicas, demuestran la invalidez de los “avances” farmacológicos antineoplásicos y el fracaso de este modelo de investigación, incluso aunque en el caso del cáncer de páncreas sí se han probado terapias combinadas (estudio, estudio).

Lo mismo sucede en cuanto hay metástasis (salvo en tumores de testículo, los únicos tumores sólidos en los que una metástasis puede ser curable. Que se lo pregunten a Lance Armstrong). En ese caso, cirugía y radioterapia ya no pueden ejercer sus funciones terapéuticas locales.

Lo que realmente mata en los tumores sólidos son las metástasis (salvo algunos cánceres como los de cabeza y cuello, hígado, cerebro y páncreas, en los que incluso masas locales agresivas pueden conducir a la muerte).

La inmensa mayoría de las víctimas de cáncer mueren debido a ellas y, por definición, una metástasis es un hecho sistémico que sólo puede ser abordado con métodos sistémicos (quimioterapia) y no locales (cirugía y radioterapia).

Una metástasis implica el fin del partido igual ahora que hace 70 años, y el aporte de supervivencia en esa situación de las terapias químicas es casi igual de ridículo ahora que entonces, sobre todo si pensamos en la obscena cantidad de dinero invertida y que detallaremos en otro capítulo de esta serie.

Incluso hace décadas la mayoría de pacientes con masas locales vivían más de 5 años, pero en el período 2002-2008, la esperanza de vida de pacientes con metástasis era casi igual de mala que al inicio de la “guerra contra el cáncer”. La mejora es mínima y no justifica la inversión desorbitada.

Como la población (y, por tanto, la incidencia absoluta) ha aumentado muchísimo más que las mejoras de sobrevida, el número absoluto de pacientes está alcanzando cotas cada vez mayores, que sólo benefician a quienes se lucran de vender fármacos cada vez más caros: los pacientes siguen muriendo en masa y los sistemas de salud corren el riesgo de colapsar si no se hace algo al respecto.

Para dimensionar el tamaño de ese problema analicemos la aportación individual y colectiva de los tratamientos químicos y su coste relativo a dicha efectividad.

Evaluación de efectividad y coste/efectividad de los tratamientos estándar y de las últimas drogas

Analizaremos a continuación la aportación específica de los antineoplásicos, tomados individualmente o en grupo, para conocer las posibles mejoras en la supervivencia global que pudieran aportar a diferentes “tipos de cáncer” y los potenciales aportes de los descubrimientos más recientes, alcanzados durante las últimas una o dos décadas.

Los análisis no sólo incluirán los supuestos beneficios en supervivencia total y DE CALIDAD alcanzada por las drogas, sino el coste que dicho tiempo supone al organismo encargado de pagar por ellas.

El impacto económico en los sistemas de salud debe formar parte de dicho análisis, porque el dinero no es ilimitado y es necesario tomar decisiones de inversión que maximicen el beneficio terapéutico por unidad de dinero invertido.

Se usarán las métricas que importan si nuestro objetivo es mejorar el tiempo y/o calidad de vida del enfermo y hacerlo de la forma económicamente óptima para los sistemas de salud dedicados a realizar las inversiones más inteligentes.

Es decir: tiempo total de sobrevida (OS), efectividad (entendida como QALY, años añadidos con calidad de vida), y el ratio coste/efectividad(QALY) para valorar su impacto económico en relación a dicha efectividad.

Esos son los KPI (indicadores clave de desempeño) que más información de calidad aportan en función de los objetivos de enfermos y sistemas de salud, no las métricas surrogadas que sólo interesan a las farmacéuticas porque son las que los organismos reguladores utilizan para aprobar un fármaco. Hablaremos de ellas un poco más adelante.

Análisis de algunos tratamientos estándar:

• La aportación de la quimioterapia al tratamiento del cáncer de pulmón de células no-pequeñas es marginal: mejora respecto a no tomarla en supervivencia total entre un 2% y un 4% (estudio). Los “avances” en ese tipo de cáncer (paclitaxel, docetaxel, vinorelbine, gemcitabine) continúan siendo muy escasos y con altos ratios coste/beneficio (estudio). Recordemos que esas drogas se utilizan también en otros “tipos de cáncer”.
• Una revisión sistemática, que incluía evaluación económica, para analizar la efectividad de los implantes de carmustina y de la temozolamida (molécula de tratamiento estándar) en gliomas de grados II y IV recién diagnosticados, no encontró ninguna ventaja a los implantes de carmustina, escasa en Temodal para grados III y sin evidencia en grados IV. Ese hecho, junto con el elevado coste, no parecía justificar una inversión en dichas drogas (estudio).
• Aunque las terapias basadas en Cisplatin presentan mayor “respuesta tumoral” que las de Carboplatin, sus efectos secundarios son mayores y no presentan mejoras en tiempo de sobrevida, por lo que su elección basada en métricas surrogadas (respuesta tumoral) no está justificada (estudio).
• Regorafenib añade mínimo beneficio incremental al tratamiento del cáncer de colon, a un costo de 40.000 dólares con un enorme incremento del ratio coste/efectividad(QUALY) real (estudio).
• Trastuzumab, un anticuerpo monoclonal usado de forma complementaria al tratamiento del cáncer de mama metastásico, añade 0.62 QALYs al sumarse a un tratamiento estándar (docetaxel), pero a un coste de 472.668$ por QALY ganado, lo que lo convierte en no abordable económicamente por un sistema de salud que deba optimizar sus recursos y piense en hacer lo mejor para los pacientes (estudio).
• Y al analizar docetaxel y paclitaxel, dos taxanos usados frecuentemente en cánceres de mama, vemos que al ser usados de forma adyuvante al tratamiento inicial añaden 0.025 y 0.030 QALYs, respectivamente (unos 3 meses más de vida) (estudio). Eso sí: docetaxel es uno de los fármacos más “baratos”, porque el coste/QALY es menor de 35.000$ (estudio).
• En pacientes con cáncer de colon metastásico, cetuximab demostró añadir 0.08 QALYs de media por paciente (no llega a un mes más de vida), con un ratio de coste/efectividad de varios cientos de miles de dólares, y un incremento constante de dicho ratio con el paso del tiempo. La salvajada llega a ser abrumadora y el peso para los sistemas de salud, insostenible (estudio.
• Bevacizumab (Avastin), empleado como tratamiento adyuvante para cáncer colorrectal, añade 0.16 QALYs, con un coste de 364.000$ por QUALY (estudio).

Podríamos pasarnos mucho tiempo revisando todas y cada una de ellas, pero el resultado apenas variaría: escasa efectividad y altos costes. Analicemos entonces estudios que han hecho ese trabajo por nosotros.

Revisión tras revisión, los metaanálisis no encuentran que las nuevas drogas aprobadas por la FDA pasen criterios objetivos de efectividad basados en mejoras de supervivencia global, y que los costos, cada vez mayores, no correlacionan con una supuesta mejora de eficacia (estudio).

En otras revisiones se concluye que menos de la mitad de las recientes drogas aprobadas por el organismo han demostrado un beneficio clínico significativo (estudio), y tras años en el mercado, siguen sin demostrar que mejoren supervivencia o calidad de vida (estudio).

En 2018 un estudio alertaba de forma explícita de lo que estaba pasando: “Análisis de los repetidos fallos en el tratamiento del cáncer en tumores sólidos: pobre llegada de las drogas a los tumores, baja eficacia terapéutica y costes insostenibles” (estudio.

[Nota: RECORDEMOS esa frase “POBRE LLEGADA DE LAS DROGAS A LOS TUMORES”, porque buena parte de este libro y este blog consiste en AYUDAR a la quimio a hacer eficazmente su trabajo, allí donde debe].

Y el ya mítico estudio (al que ya me he referido en otro artículo del blog) que analizaba 72 drogas aprobadas entre 2001 y 2014 (estudio.

Muchas de ellas basaron su supuesto ‘éxito’ en las pruebas clínicas en variables subrogadas como OFS (tiempo libre de progresión), y evitaron hablar de lo único que realmente importa (si eres un enfermo, claro): mejorar la cantidad y/o la calidad de la vida.

Para buena parte de las quimioterapias no hay datos disponibles (y algo me dice que si fueran muy positivos todos lo sabríamos).

Con los datos disponibles, la mejora media en la extensión de la vida del conjunto fue de 2,1 meses. La que parece demostrar mayor efectividad (con mucha diferencia) fue Cetuximab (que en otro estudio al que hice referencia antes no había demostrado añadir un QALY significativo), con unos destacadísimos 19.7 meses (año y medio más de vida, sin tener en cuenta la calidad, de media). La segunda fue Oxaliplatin, con 5.6 y de ahí todas para abajo, apenas un trimestre más de vida muchas de ellas, con algunas que parecen incluso acortarla.

Sólo el 42% de los fármacos aprobados habían demostrado aportar alguna mejora objetiva, y la gran mayoría eran sólo modestas. El 58% NO habían demostrado servir mejor que un placebo, podían aportar graves efectos secundarios y no había relación entre coste y efectividad, por lo que suponían una carga económica extraordinaria para los sistemas de salud.

Costes sanitarios

En España, el gasto sanitario dedicado a la compra de antineoplásicos fue en 2016 del 12.2% del total.

El coste de los fármacos y tratamientos de apoyo se incrementa CADA AÑO. En 2015, por ejemplo, subió en un 11%.

El coste medio mensual por la aplicación de los nuevos fármacos estaba en 2015 entre los 8000$ y los 12.000$ por paciente, algo que no ha hecho sino aumentar desde entonces.

Por mucho que los medios permanezcan silenciosos frente a una realidad tan dura: que las nuevas drogas son poco efectivas y cada vez más caras; que sólo añaden con seguridad dolor y que ponen de rodillas a los sistemas de salud, de vez en cuando se cuelan artículos que ponen el dedo en la llaga, pero para ello hay que asumir las consecuencias y los ataques (artículo de NoGracias que habla de la sobrevaloración y sobreutilización de los antineoplásicos).

El panorama de manipulación informativa y la propia incapacidad de los oncólogos o bien de calibrar adecuadamente la efectividad de sus herramientas terapéuticas o bien de decirle al enfermo la verdad, hace que la mayoría de la población crea que un tratamiento es mucho más efectivo de lo que realmente es.

En un abrumador estudio publicado en la NEJM, el 69% de los pacientes de cáncer de pulmón y el 81% de los de cáncer de colon no entendían que la quimio que estaban recibiendo no era en absoluto curativa (estudio).

El nivel de desinformación alcanza cotas grotescas, sobre todo cuando es el propio oncólogo quien desconoce ese hecho, a pesar de que de vez en cuando se cuela la realidad en las noticias, como ésta: “el sobrecoste de los nuevos fármacos lo marca el mercado, no su beneficio”.

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En el próximo artículo hablaremos de cómo hemos llegado a este punto, con una población sometida sin protesta a tratamientos que no hacen más que fracasar y de exprimir las arcas públicas, gracias a todo tipo de estrategias de manipulación.

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