Glutamina y cáncer(II): acciones prácticas y enzimas

El anterior artículo de esta serie levantó ampollas, lo sé: quien me lee está acostumbrado a artículos densos y no muy del agrado del lector medio, pero al parecer ese batió un récord. Quizá la culpa no radica sólo en el material en sí, sino en cómo estaba redactado.

En este terminaré la serie explicando (con mayor claridad) algunas de las enzimas involucradas en el proceso de glutaminólisis tumoral (y otros procesos). Es decir, en cómo el tumor aprovecha la glutamina, una estrategia (en mi humilde opinión) más inteligente que restringir el consumo de glutamina y que, como expliqué en incontables ocasiones, también daña al organismo y generalmente no sirve para detener al tumor.

Además, por cada una de esas enzimas y procesos mencionaré alguna medida práctica que actúa sobre ello en mayor o menor medida. Hay más en los libros de la Enciclopedia del cáncer (de cuyo contenido este artículo sólo es un extracto) y, sobre todo, lo analizaremos en Oncología Metabólica.

A continuación, algunos “puntos de presión” sucesivos que pueden ser pulsados contra el tumor, a lo largo del proceso de utilización de la glutamina:

Análogos estructurales de la glutamina no metabolizables por el tumor

Creo que ese término lo acuñó Ernesto Prieto Gratacós. Se trata de moléculas estructuralmente similares a otra (en este caso a la glutamina), que son “confundidas” con la original por el tumor, pero que no pueden ser aprovechadas por él. Ese “atragantamiento” puede tener consecuencias nefastas.

El problema es que el intestino, ávido consumidor de glutamina, y director de una buena parte de la respuesta inmune, también se confunde y puede dañarse con el uso de estas moléculas.

Algunas como el DON (6-Diazo-5-oxo-L-norleucina) han dejado de usarse a dosis altas debido a la necrosis intestinal que ocasionaba, y su uso no me parece la opción óptima a la hora de abordar la glutaminólisis tumoral, pese a que es muy eficaz contra el tumor (estudio).

Hay otras alternativas, como la Azaserina (estudio), pero una de las opciones más prometedoras son las prodrogas de DON: se trata de fármacos que, administrados a dosis bajas constantes, se acumulan con preferencia en los tejidos tumorales y NO en el intestino, de forma que permiten obtener todas las ventajas de DON y ninguno de sus inconvenientes (estudio).

Aún están en estudio y su venta está restringida, pero encontrar formas de usarlo, o encontrar alternativas (naturales o no) será uno de los temas que trataremos en Oncología Metabólica.

Transportadores de la glutamina dentro de la célula tumoral

Aunque hay otros, analizaremos los dos transportadores principales de aminoácidos de los que echan mano las células tumorales y que no suelen sobreexpresarse en las sanas: LAT-1 y ASCT-2. Lo hago en el apartado de la Enciclopedia del cáncer dedicado a la síntesis de proteínas. Los inhibidores específicos de esos transportadores tienen efectos antitumorales y ayudan a sensibilizar a las células tumorales a los quimioterápicos. Hay otros medios de transporte celular implicados además de esos.

La Sulfasalazina podría ser un inhibidor de glutaminólisis tumoral que entrase en esta categoría (estudio).

Glutaminasa (GLS)

Hay dos isoformas de glutaminasa, una llamada glutaminasa de tipo renal (KGA), derivada del gen GLS1, y otra de tipo hepático (LGA), derivada del gen GLS2.

Mientras que LGA, o GLS2, se expresa fundamentalmente en el hígado, la KGA o GLS1 es ubicua y se expresa en múltiples tejidos. Se ha descubierto que el tipo KGA o GLS1 se sobreexpresa también en numerosos tipos de cáncer, lo que nos ofrece un objetivo terapéutico específico al que apuntar. Se han descrito dos variantes de esa isoforma, que se denominan KGA y GAC.

La glutaminasa es una enzima que se supone mitocondrial y cuyo cometido es transformar la L-glutamina en L-glutamato, que inicia el proceso de la glutaminólisis y cuyo bloqueo supondría, por tanto, el impedimento de todo el proceso (estudio). Se produce debido a que el L-glutamato no puede entrar por si sólo en la mitocondria, así que necesita ser sintetizado dentro de ella.

Las implicaciones de la glutaminasa y de la glutaminólisis en el cáncer se amplían aún más al revisar algunos estudios que la relacionan con el control del pH interno de la célula tumoral, un parámetro que, como ya hemos visto, es de importancia capital, tal vez la acción terapéutica más relevante de todas (artículo).

En este estudio, los científicos dicen haber demostrado que la glutaminasa permitiría contrarrestar la acidificación que los productos de desecho metabólicos como ácido láctico o CO2 ejercerían en el interior de la célula tumoral hasta que son expulsados al entorno tumoral, gracias a la deaminación de la glutamina y la obtención de amonio (NH4+). Dicho amonio no sólo serviría como sustrato de nitrógeno para la síntesis de nucleótidos y hexosaminas, sino para prevenir la acidificación intratumoral, que facilita la apoptosis.

De ser ése el caso, el papel de la glutaminólisis en el avance del cáncer sería aún mayor del que ya sabemos que tiene, y eso que sabemos que la influencia potencial de la glutaminólisis en el inicio y desarrollo del cáncer, al modular múltiples aspectos del metabolismo tumoral, es enorme (estudio)

Revisemos, por tanto, las implicaciones de un potencial bloqueo completo de la conversión de glutamina en glutamato:

• Incapacidad de obtención de energía oxidativa a partir de la glutamina.
• Freno parcial o absoluto del anabolismo de ciertos aminoácidos esenciales para el tumor, y freno en la generación de alfaketoglutarato que activaría la vía m-TOR y permitiría obtener citrato (en ciclo de Krebs reverso) para la lipogénesis, especialmente importante en células hipóxicas.
• Freno a la activación de la autofagia en células estromales, que darían sustratos metabólicos a las tumorales (de ser correcta la teoría del modelo parasitario del cáncer).
• Freno parcial o absoluto en la generación de glutatión que compense la excesiva generación tumoral de ROS, lo que conduciría a un desequilibrio redox tumoral.
• Freno a la generación de un exceso de glutamato que, una vez fuera de la célula tumoral, facilitaría la progresión.
• Acidificación del interior de la célula tumoral, con las consecuencias que eso puede conllevar: bloqueo de la glucólisis y entorno propicio para la apoptosis.

Los resultados podrían ser desastrosos para el tumor, sobre todo si la inhibición se combina con otras estrategias que apunten a la glucólisis y a otros procesos, como veremos en el apartado dedicado a la sinergia de acciones prácticas, en Oncología Metabólica.

La inhibición de la glutaminasa sería especialmente problemática para células tumorales que presentaran altos niveles de la isoforma 1 de isocitrato deshidrogenasa (IDH-1), de la que hablamos en el anterior artículo (estudio).

Se han llevado a cabo estudios para encontrar moléculas sintéticas o naturales que permitan obtener una inhibición selectiva de las isoformas tumorales de la glutaminasa, porque, según el principio de Pareto, sería una de las acciones más útiles con menor inversión terapéutica, y sensibilizaría, además, a las células tumorales a las acciones de la quimioterapia convencional.

En los libros hay acciones prácticas que inciden también en la glutaminólisis, pero sobre todo lo comentaremos en Oncología Metabólica.

Algunos inhibidores de la GLS1: BPTES (estudio), Clorpromazina y quizá incluso el yodo y mi adorada glicina.

Glutamato deshidrogenasa (GDH)

El segundo paso de la glutaminólisis continúa la desaminación del glutamato que se sintetiza en el paso anterior y lo convierte en alfa-cetoglutarato (con la liberación de amonio), que se incorpora al ciclo de Krebs. El paso puede ser reversible y bidireccional, aunque en mamíferos no suele darse y sí se da en microbios.

La GDH es una enzima crucial en el metabolismo de las células sanas, y la que mantiene la homeostasis cerebral correcta del glutamato que, como ya vimos, es un neurotransmisor excitante: la GDH mantiene la actividad de los astrocitos durante períodos de deprivación de glucosa aumentando a oxidación de glutamato (estudio). Tal vez por esa razón las dietas bajas en carbohidratos y, por tanto, que hacen descender los niveles sanguíneos de glucosa, mantienen igualmente bajos los niveles de glutamato cerebral y pueden por ello ser antiepilépticas e incluso mejorar, en general, todo tipo de problemas neurodegenerativos (estudio).

La mayoría de los mamíferos tienen una sola isoforma, pero monos y humanos presentan una segunda isoforma con un reparto diferente según los tejidos (estudio).

La GDH es una enzima clave en la homeostasis de la célula tumoral, al asegurar que se utiliza el glutamato procedente de la glutamina, para contrarrestar la posible bajada de glucosa o de piruvato dentro de la mitocondria (estudio).

Algunos organismos patógenos como la Clostridium difficile producen una GDH que le confiere resistencia al peróxido de hidrógeno (estudio). Sabemos de las similitudes del metabolismo de los tumores con el de las infecciones microbianas, algo que ya hemos abordado sucintamente al describir el proceso de la transición epitelio-mesenquimal que sufren las células tumorales más agresivas, que habitan generalmente las zonas más hipóxicas y que pasan a comportarse como una agregación unicelular similar a un grupo de microbios, antes que como un grupo de células unidas de forma coherente para conformar el nuevo tejido.

En el apartado dedicado al balance redox tumoral también hablamos de la excesiva generación de antioxidantes por parte del tumor, para contrarrestar la también elevada producción de ROS (artículo). Y en el apartado dedicado al hierro describimos cómo algunas medidas terapéuticas destinadas a explotar el exceso de iones hierro y cobre en el interior de la célula tumoral (y de las infecciones) nos permitirían generar ingentes cantidades de H₂O₂ que podrían desequilibrar el precario equilibrio redox tumoral y conducir a la célula a la muerte (artículo, artículo).

Si la célula tumoral se comporta como un micoorganismo y produce un exceso de GDH éste podría servirle para contrarrestar acciones terapéuticas adicionales destinadas a producir peróxido de hidrógeno. Debemos tenerlo en cuenta para combinar estas últimas medidas con otras que inhiban la GDH.

Es difícil alcanzar una inhibición completa de una isoenzima tumoral, así que de nuevo será inteligente considerar la combinación de estrategias terapéuticas. En este caso, para bloquear la glutaminólisis, parece necesaria la inhibición sucesiva de estos dos primeros pasos que incumben a glutaminasa y a glutamato deshidrogenasa, pero también hay otros puntos de presión adicionales que podemos utilizar, destinados a impedir lo más posible el aprovechamiento por parte del tumor de la glutamina.

Una sustancia clave en la lucha contra la glutaminólisis y, en concreto, que inhibe la GDH, es el té verde (tómalo varias veces al día, o usa extractos de calidad) (estudio).

Glutamato oxaloacetato transaminasa (GOT)

Una de las transaminasas rutinariamente medidas en los análisis. Aunque se encuentra en numerosos tejidos, se acumula sobre todo en el hígado y, como sucede con el resto de transaminasas, su exceso puede indicar una alteración hepática o bien enfermedades como el cáncer.

Interviene también, como la GDH, en la desaminación del glutamato, colaborando en el control positivo del exceso de glutamato cerebral. Es una enzima ubicua en buena parte de los tejidos humanos, por lo que debemos buscar isoformas tumorales que inhibir específicamente (estudio).

Algunas células tumorales parecen depender especialmente de la isoforma 1 de la enzima para mantener la proliferación, y su inbibición las obliga a una mayor dependencia de la glucosa (estudio), por lo cual nos encontramos, por enésima vez, con la necesidad de aplicar acciones combinadas que impidan que el tumor escape por alguna vía metabólica alternativa, en este caso combinando la inhibición de la GOT1 con la bajada de glucosa sanguínea y la inhibición de la glucólisis (con ayuno y dieta cetogénica, pero también con suplementos como berberina y metformina).

Recordemos que la GDH y la GOT son mecanismos de control del glutamato, cuyo exceso produce exotoxicidad y facilita la progresión del cáncer. No hace falta recordar también que las enzimas usadas por el tumor son, de base, las mismas que usan los tejidos normales y que les permiten ejercer sus funciones metabólicas usuales o, por ejemplo, reparar tejidos que han estado sometidos a una isquemia (estudio).

Por lo tanto, parece buena idea recordar también que, a la hora de usar inhibidores de estas enzimas, debemos atender a dos premisas:

• Aplicarlas siempre en combinación con inhibidores de la glutaminasa 1 para impedir que se forme un exceso de glutamato no metabolizado.
• Utilizar moléculas que sean lo más específicas posible e inhiban sólo las isoenzimas tumorales, para alterar lo menos posible el funcionamiento del metabolismo de las células sanas. Esto último, claro está, debe perseguirse en todas las acciones de inhibición enzimática tumoral, no sólo en las relativas a la glutaminólisis.

Otra transaminasa igualmente alterada en estados patológicos y que puede indicar la presencia de una neoplasia es la Glutamato piruvato transaminasa (también llamada alanina aminotransferasa) (artículo, artículo).

Una sustancia que parece inhibir con preferencia el GOT es el ácido aminooxiacético (estudio).

Glutamina sintetasa (GS)

Por último, debemos considerar la enzima que permite al tumor sintetizar de novo nueva glutamina, la glutamina sintetasa, y que debemos tener en cuenta una vez pulsados el resto de puntos de presión metabólicos, porque está sobreexpresada en multitud de tumores: la importancia de la glutamina hace que el tumor redunde los mecanismos que le asegurarán un aporte constante de este aminoácido (estudio).

La metionina sulfoximina (MSO) es uno de los pocos inhibidores de la GS (estudio, estudio).

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Un resumen de los “puntos de presión” contra la glutaminólisis tumoral y algunas medidas prácticas:

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