Inmunometabolismo. Ying-Yang

Inmunometabolismo (I): introducción e hipótesis de la “diabetes inmune”

He dejado este tema para el final de esta entrega del libro, porque aúna todo lo escrito hasta ahora: sistema inmune (y microbiota, que también participa del sistema inmune) y metabolismo tumoral. El inmunometabolismo hace que confluyan y tengan sentido todos los conocimientos acumulados hasta ahora.

En este primer artículo haré una descripción muy breve y superficial de un tema de tan enorme complejidad, y expondré una hipótesis que podría modificar el arraigado concepto de “enfermedad”.

Introducción

El inmunometabolismo estudia cómo los cambios metabólicos modifican  la función de las células inmunitarias. Esos cambios pueden depender de las condiciones de su entorno: la distinta concentración de combustibles, ROS, oxígeno y otros metabolitos determinan cómo se produce la activación inmune, es decir, cómo se comporta la célula inmunitaria (estudio, estudio).

Aunque hay varios fenotipos inmunitarios, como analizamos en el libro que dediqué al sistema inmune, que pueden activarse de formas más sutiles, su comportamiento se resume en dos fundamentales: reparador y citotóxico. El primero construye o repara tejidos y el segundo afronta amenazas. El primero actúa en “modo defensa” y el segundo en “modo ataque”.

El primero repara heridas y colabora en el crecimiento de embriones, pero también de neoplasias. El segundo ataca amenazas como microbios y células neoplásicas, pero también tejidos sanos en reacciones patológicas autoinmunes.

Soy consciente de que este storytelling es un gran reduccionismo. El capítulo dedicado al sistema inmune deja constancia de mi ignorancia y del abismal pozo de incertidumbres que habitamos y quizá siempre habitaremos, pero debemos hacer lo que podamos con los conocimientos que tenemos y este “relato” se aproxima de forma bastante certera a la realidad.

Aunque algunas especies inmunitarias se “especializan” en un “modo” (defensa o ataque), otras varían de un estado funcional a otro, de un fenotipo a otro, en función de su entorno, de las condiciones metabólicas que lo rodean, que actúan como una especie de sensor que comunica al sistema inmune dónde se encuentra y cómo debe actuar.

Cuando hay una incoherencia entre el comportamiento del sistema inmune y lo que mantiene la homeostasis del organismo, es decir, cuando hay malas interpretaciones, el sistema inmune se activa en un modo no adecuado y surgen los problemas: enfermedades inflamatorias (como cáncer) o enfermedades autoinmunes (como artritis reumatoide) son dos tipos de dolencias aparentemente opuestas pero que responden a alteraciones similares: cuando un “modo” está exageradamente activado en un contexto que no le corresponde, o cuando permanece activo durante más tiempo que una etapa aguda –que sí es coherente- y se hace crónico. Ya abordé ese tema en el capítulo dedicado al sistema inmune.

El sistema inmune sigue, como todos los sistemas orgánicos, los principios de la alostasis: modifica su comportamiento ante una situación cambiante que altera la homeostasis, con el objetivo de alcanzar un nuevo punto de equilibrio homeostático. Los problemas –la enfermedad- aparecen cuando ese punto de equilibrio daña al organismo o cuando no es posible estabilizarlo.

Hay varios caminos metabólicos que influyen en la diferente expresión fenotípica inmune. No son aberraciones, sino mecanismos básicos celulares, pero su exacerbación de forma incoherente hace que faciliten el inicio o desarrollo de patologías.

Gracias al estudio del inmunometabolismo podremos entender por qué el entorno metabólico sistémico afecta al comportamiento inmune, por qué las condiciones de vida facilitan o inhiben multitud de dolencias y por qué el microambiente tumoral replica las condiciones metabólicas de heridas y embriones y, por tanto, hace que el sistema inmune se ponga al servicio del tumor en vez de atacarlo.

Ese conocimiento será útil también a la hora de mejorar la eficacia de todo tratamiento estándar, sobre todo de las inmunoterapias. Da igual lo cool que sea la tecnociencia desarrollada: una vez dentro de la zona más agresiva del microambiente tumoral (con condiciones metabólicas extremas y especiales: efecto Warburg, hipoxia, lactato, acidez extracelular, etc) las células inmunitarias se convierten en zombis al servicio del tumor. La calidad de los fenotipos inmunitarios locales, asociados al microentorno tumoral (pero también sistémicos) determina el pronóstico de muchos cánceres. El inmunometabolismo tumoral es por tanto una pieza clave en el entendimiento de potenciales terapias (estudio).

Lo que hace sólo unos años era objeto de ridiculización se ha convertido con el tiempo (como suele suceder) en motivo de candente discusión y estudio, debido a que facilita un cambio de paradigma que algunos llevamos años pidiendo a la hora de investigar y tratar el cáncer.

La mayoría de inmunólogos y oncólogos estudiaron sólo brevemente en la Universidad esos pathways metabólicos, que fueron arrinconados a las esquinas del conocimiento. Ahora comienzan a calibrar su importancia vital para entender el comportamiento, a veces paradójico, del sistema inmune.

Nos encontramos en una encrucijada conceptual. Por fin se perciben cambios que tratan de conducir a la oncología por otros derroteros. Como toda actividad humana organizada es muy conservadora y se resiste violentamente al cambio: hay demasiadas carreras construidas por completo en torno a la idea del cáncer como más de 200 enfermedades “genéticas” como para que no nieguen con uñas y dientes las nuevas hipótesis que amenazan sus certezas, pero será inútil: tarde o temprano los datos no podrán ser ocultados debajo de la alfombra por más tiempo.

Fenotipos inmunitarios y su relación con heridas, embriones y neoplasias

No me extenderé demasiado aquí porque ya expliqué en el libro dedicado al sistema inmune cómo éste se activa en función de las necesidades orgánicas.

Resumiendo mucho (casi cualquier cosa que se diga respecto al sistema inmune será un reduccionismo): los árbitros del sistema inmune, los linfocitos reguladores, envían señales de activación (linfocitos T helper) o desactivación (linfocitos T Regs) en función de los requerimientos orgánicos, para que se pongan en marcha o se silencien diferentes fenotipos inmunitarios que (simplificando mucho) o bien se activarán para atacar amenazas de patógenos, o bien repararán tejidos dañados o en crecimiento. (estudio, estudio).

El fenotipo activado dependerá de la activación de los Thelper: los más importantes son los Th1, Th2 y Th17, cuyas funciones específicas y las relaciones entre ellos analicé en profundidad en el libro dedicado al sistema inmune.

En un embrión, el fenotipo dedicado a la reparación y el crecimiento será el más habitual, porque el organismo no debe atacar algo que representa una nueva vida. En una herida habrá una mezcla equilibrada de ambas especies inmunitarias y de fenotipos de aquellas que pueden presentar ambos comportamientos, porque el tejido debe ser reparado, pero también hay que lidiar con los patógenos que hayan penetrado en la herida.

Una neoplasia es algo similar a un embrión y (en menor medida) a una herida, y lo que determina el destino de los fenotipos infiltrados suelen ser las “señales” bioquímicas del metabolismo del microentorno. Al coincidir con las de un embrión o una herida es difícil que las especies del sistema inmune se activen para atacar en vez de para reparar, porque “creerán” que su labor es ayudar a reparar una herida o a facilitar el crecimiento de un embrión, en un proceso eterno y sin fin donde las señales de detención nunca se activan. Un círculo vicioso donde el sistema inmune del microentorno hace lo que “considera” mejor para el organismo pero que, de forma paradójica, termina por conducirlo a la muerte.

Ya comienzan a surgir voces que reclaman combinar las inmunoterapias con otras acciones que obliguen a las especies infiltradas en el microentorno y sus aledaños a virar sus fenotipos hacia unos que ataquen al tumor (activados por la presencia de linfocitos Thelper de tipo 1) en vez de sostenerlo (activados sobre todo por la presencia de linfocitos Thelper de tipo 2, con los Th17 ejerciendo funciones menos claras y más sutiles) (estudio, estudio).

Caminos metabólicos y activación inmunitaria

Hay 6 caminos metabólicos principales (y otros secundarios también importantes) cuya modificación influye en el comportamiento de las diferentes especies inmunitarias, y son los mismos que también se alteran DE FORMA SIMILAR en la célula neoplásica: glucólisis, vía de las pentosas fosfato (PPP), oxidación de ácidos grasos, síntesis de ácidos grasos, ciclo de Krebs y metabolismo de aminoácidos. A lo largo de este interminable capítulo del libro los hemos venido estudiando para deducir potenciales estrategias terapéuticas basadas en ellos.

Son los pathways básicos presentes en toda célula eucariota, pero su estudio específico en las inmunitarias nos permitirá más tarde entender cómo el metabolismo del tumor cambia la respuesta de las células neoplásicas e inmunitarias que habitan en su microambiente (estudio).

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Síntesis de los diferentes caminos metabólicos que generan energía o producen intermediarios para otros procesos anabólicos (fuente).

Energía y activación

Cuando está en reposo, esto es, cuando no hay amenazas que provoquen una potencial infección, el sistema inmune demanda un mínimo de energía y no requiere la activación ni la proliferación de sus ejércitos. Por esa razón suele confiar en la oxidación de combustibles metabólicos en el ciclo de Krebs mitocondrial (estudio).

Cuando se encuentra una amenaza, que reconoce por la activación de ciertas proteínas de superficie en sus membranas, el sistema inmune cambia su estado. Para enfrentarse a esas amenazas necesita más energía y material anabólico que le permitan multiplicarse, y debe hacerlo con rapidez. La glucólisis fermentativa y la vía PPP le ofrecen esas ventajas que no puede obtener con la lenta oxidación de combustibles.

Las células inmunitarias activadas actúan de forma muy similar a las cancerígenas, porque ambas necesitan proliferar y echan mano de los mismos recursos. El efecto Warburg o pseudohipoxia (es decir, la preferencia de la fermentación del piruvato en el citosol, produciendo lactato, antes que oxidarlo en la mitocondria, a pesar de poder acceder a niveles adecuados de oxígeno) no es exclusivo de neoplasias, sino de TODA célula que necesite proliferar.

Y cuando exista una hipoxia real, ese camino será el preferido debido a que permite a la célula seguir viviendo en una situación de peligro. Proliferación y fermentación siempre van de la mano, ya sea porque un tejido DEBA proliferar (sistema inmune que se activa frente a amenazas), o ya sea porque la ausencia de oxígeno lanza señales de que hay un tejido dañado que carece de oxigenación y debe repararse (isquemia).

Como ya hemos señalado en el libro tantas veces, la fermentación del piruvato es un proceso poco eficiente para obtener energía, pero muy rápido y permite obtener abundantes sustratos anabólicos (“ladrillos” constructivos).

Tampoco es por ello es extraño que tanto el tejido neoplásico como los leucocitos (sobre todo los activados), consuman preferentemente glucosa y glutamina como combustibles.

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Una estimación del gasto energético diario de los leucocitos. Fuente.

La PPP (vía de las pentosas fosfato), que ya analicé anteriormente, se exacerba también en toda célula que deba multiplicarse: facilita no sólo el anabolismo de ácidos grasos y nucleótidos sino la creación de sustratos antioxidantes que contrarresten la generación también elevada de ROS durante dicha proliferación.

Aunque la fermentación es menos eficiente en términos energéticos, consume mucha glucosa (que le proporciona material anabólico), supliendo calidad con cantidad.

La energía necesaria para que el sistema inmune activado se enfrente a una amenaza se dispara respecto de su estado en reposo. Durante una infección, el sistema inmune puede llegar a necesitar hasta un 30% de la energía metabólica basal para funcionar correctamente: se necesitan 2300 ATP para sintetizar una sola citoquina y para eso se deben procesar 1150 moléculas de glucosa. Eso hace que el sistema inmune deje de utilizar el más eficiente pero más lento ciclo de Krebs y pase a fermentar la glucosa, obteniendo en el proceso sustratos anabólicos que le permitirán proliferar (estudio).

Durante una infección se desencadenan procesos que garantizan la suficiente cantidad de glucosa al sistema inmune, anulando el anabolismo del resto de tejidos y potenciando el catabolismo que ponga a disposición de las células inmunitarias suficientes cantidades de glucosa y glutamina. Quizá por eso durante una infección es habitual que se eleve la glucemia del enfermo.

Esa elevación de la glucosa en la fase aguda de la activación es necesaria, pero supone un problema posterior. El cortisol a dosis fisiológicas es imprescindible para el buen funcionamiento inmune, pero los niveles crónicos elevados conducen a una inmunosupresión que favorece en realidad el avance de infecciones avanzadas y cáncer.

El sistema inmune necesita glucosa para activarse y las infecciones hacen que el organismo libere herramientas para tener glucosa disponible, pero la hiperglucemia crónica lo desactiva, y la hiperglucemia típica de enfermedad avanzada supone un serio problema (estudio).

Los glucocorticoides exógenos deben usarse, por tanto, de forma puntual y aguda, y es otra de las razones por las cuales el estrés crónico resulta tan perjudicial (estudio).

Puede describirse el estado habitual del sistema inmune como “estado respiratorio” y aquel en el que se activa para actuar contra amenazas como “estado fermentativo”. Este último estado es exactamente el mismo que sucede en el microentorno tumoral.

Este hecho tendrá enormes consecuencias cuando entendamos la interacción metabólica entre células cancerígenas y células del sistema inmune infiltradas en el microentorno tumoral, porque puede que deban competir entre ambas por unos recursos escasos y eso podría determinar cómo esas células inmunitarias se activan y se comportan. Recordemos además la hipótesis del “efecto Warburg inverso”, que ya hemos analizado anteriormente en este mismo capítulo, aunque presenta algunas contradicciones con el hecho de que el sistema inmune infiltrado en el tumor esté inactivado.

El corolario de toda esta larga explicación es que cuando un sistema inmune se activa consume determinados combustibles; pero lo opuesto puede ser también cierto: el exceso de esos combustibles puede desencadenar la activación del sistema inmune de formas no adecuadas a la situación orgánica.

El organismo no dispone de energía ilimitada: debe repartir sus recursos energéticos, los combustibles metabólicos (usados para obtener energía y sustratos anabólicos), allí donde más se necesitan y en función de cuáles estén disponibles. Una activación inmune crónica podría impedir que otros sistemas obtengan la energía que el sistema inmune les está negando.

La fatiga típica de muchas enfermedades inflamatorias (se mezcla con otras posibles explicaciones, tal vez todas relacionadas, claro está –estudio) podría tener que ver con esa ausencia de disponibilidad de recursos para músculos, cerebro o sistema nervioso, al que se le une la dificultad para el aprovechamiento del oxígeno (por problemas mitocondriales, entre otros) e incluso hipoxia tisular por pérdida de tensión de oxígeno en tejidos, que ya hemos tratado en otro apartado de este capítulo y que puede ser el origen de la hipertensión.

Este estudio diferencia entre factores que favorecen la síntesis de combustibles energéticos para ser almacenados y distribuidos (sistema parasimpático, insulina, IGF-1, estrógenos, andrógenos u osteocalcina) y la síntesis de sustratos energéticos para ser consumidos (sistema simpático, eje hipotalámico-pituitario-adrenal, hormonas tiroideas, glucagón y hormona del crecimiento).

El sutil equilibrio entre ambos se encuentra regulado por los ritmos circadianos, pero se perturba debido a infecciones o a enfermedades de componente inflamatorio, que activan de forma crónica el sistema inmune, que acapara para ello recursos energéticos (estudio). En el tejido adiposo y en el microambiente tumoral el circadianismo ha desaparecido o presenta ritmos alterados, desequilibrando la alternancia de fenotipos y facilitando la presencia crónica del mismo fenotipo.

La activación constante podría agotar recursos necesarios para mantenerla en el tiempo (vitaminas, minerales y otros cofactores), y conducir a su ineficacia. El mantenimiento de la inflamación sólo facilitaría la actuación de fenotipos “reparadores”, pero los citotóxicos se verían incapaces para afrontar amenazas.

¿Podríamos llamar a ese estado una especie de “diabetes del sistema inmune”? De igual forma como el páncreas se agota y se ve incapaz de producir más insulina ante un requerimiento mantenido en el tiempo ¿Será que el sistema inmune citotóxico no puede mantener exigencias diseñadas para afrontar amenazas agudas y se agota al hacerse crónicas esas señales de activación?

Desconozco si se ha propuesto anteriormente una hipótesis semejante.

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Citoquinas proinflamatorias como el TNF-α o la interleukina 6, o especies inmunes circulantes activadas actúan como sensores de activación para el resto del sistema inmune. Ese sistema activado desequilibra la regulación energética que la evolución nos ha provisto para lidiar con dolencias comunes, y facilita la aparición de múltiples problemas: anorexia, hipovitaminosis, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, anemia, osteopenia, etc. A su vez, estas condiciones inflamatorias facilitan la aparición a largo plazo de dolencias más graves basadas en ese desequilibrio energético que activa al sistema inmune de formas incoherentes con la situación orgánica.

Esta hipótesis presenta flecos evidentes, sobre todo a la hora de explicar quién fue primero, si el huevo o la gallina (metabolitos o activación inmune), pero aporta pistas, aunque incompletas, acerca de la importancia del adecuado equilibrio de sustratos energéticos y anabólicos, y de cómo las cantidades absolutas y relativas de ciertos metabolitos y combustibles pueden influir sistémicamente por medio del sistema inmune. El origen de enfermedades inflamatorias y autoinmunes puede quizá rastrearse hasta obtener una foto metabólica que conduce a un desequilibrio de consumo de sustratos energéticos entre tejidos.

Pongamos algunos ejemplos de cómo un inmunometabolismo desequilibrado correlaciona con diversas dolencias.

Inmunometabolismo en obesidad

La pandemia ha hecho que la mayoría de los médicos descubran, maravillados, que un obeso tiene más probabilidades de enfermar gravemente por Covid. Un hecho que algunos ya conocíamos desde hace mucho tiempo, por cuanto la obesidad es un factor de riesgo conocido ante CUALQUIER infección (estudio).

Ya hay estudios que encuentran relaciones entre obesidad y cáncer a través del hilo común del inmunometabolismo (estudio) y otros enfocan la obesidad desde una perspectiva inmunometabólica (estudio).

La obesidad es un fenómeno adaptativo ante una ingesta que sobrepasa los requerimientos metabólicos del organismo. Es, a fin de cuentas, un fenómeno alostático que modifica el punto de equilibrio homeostático para adaptarlo a una situación cambiante: la de un exceso de recursos externos y un almacenaje preventivo para cuando llegase la época de escasez.

Ese hecho nos beneficiaba a largo plazo en épocas donde la abundancia era estacional o poco frecuente y nos permitía sobrevivir, porque el peaje inflamatorio de mantener temporalmente un panículo adiposo se compensaba con los recursos internos disponibles cuando los externos escaseaban. Pero ahora la escasez nunca llega: llevamos a cuestas permanentemente una mochila de grasa que nunca se gasta.

El exceso de nutrientes típico de una época de abundancia (glucosa y triglicéridos), facilita la activación inmune y la aparición de una inflamación sistémica de bajo grado, que puede estar presente en sujetos delgados, pero que es más evidente en el panículo adiposo de obesos quizá por una pérdida de circadianismo inmune. El sistema inmune se activa debido a señales metabólicas que le indican que es el momento “adecuado” para hacerlo: el sistema inmune activado sobreexpresa citoquinas inflamatorias y acapara energía porque las señales indican que el mundo exterior la provee de sobra.

Pero esa “inversión” del organismo en una inflamación aguda que se dedique a reparar tejidos y acapare energía se ha transformado en crónica, un hecho que a la larga termina por producir más daños que beneficios a un organismo provisto aún de genes que esperan afrontar escasez y esfuerzo en algún momento.

La inflamación proveniente de la activación inmune extendida en el tiempo, cronificada, conduce a la aparente paradoja de la desactivación inmune, que es en realidad desequilibrio de la capacidad inmunitaria, con la citotoxicidad debilitada y los mecanismos reparadores aún intactos.

El organismo sufre así todo lo malo de las citoquinas inflamatorias sin las ventajas de la activación de las defensas citotóxicas contra infecciones y neoplasias y se abre la veda para todo tipo de dolencias metabólicas, con la diabetes en primer lugar (estudio), pero también hipertensión (estudio) y enfermedades cardiovasculares (estudio). Más adelante entraremos en detalle en el papel que juegan en estas dolencias diversas especies inmunitarias, cuya activación se altera debido a condicionantes metabólicos (macrófagos, neutrófilos o linfocitos T y B).

Un sistema inmune que se ha visto incapaz de activarse de forma eficaz para detener el avance de una infección o el inicio de una neoplasia puede conservar la capacidad de reparar tejidos dañados o hacer crecer embriones, y a eso se dedica con fervor ante la “herida” o el “embrión” aberrantes a los que se asemeja un cáncer. El desequilibrio entre fenotipo citotóxico y reparador se hace palpable y explica por qué Covid avanzado no se debe a un sistema  inmune “fuerte” (como he escuchado con dolor a muchos médicos prestigiosos), sino desequilibrado.

Entraremos más adelante en detalle en el modo de activación en el panículo adiposo de obesos de los macrófagos, quizá las especies inmunitarias más importantes a la hora de estudiar el inmunometabolismo y trataremos de explicar la aparente paradoja de que en el panículo adiposo de los obesos se activen los macrófagos de formas opuestas a como lo hacen en el microambiente tumoral.

Quizá se explique, como mencioné anteriormente, porque la activación crónica del sistema inmune en el panículo adiposo agota los recursos y termina por impedir que el sistema inmune citotóxico funcione con eficacia, como un páncreas diabético sometido por años a demasiado trabajo.

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Hagamos el recorrido completo por la hipótesis de la enfermedad como problema inmunometabólico, que he llamado diabetes inmune”, con la obesidad como síntoma de una activación que, a la larga, sobrepasa la capacidad de adaptación alostática y conduce a la enfermedad:

  1. Ciertas condiciones metabólicas (exceso de glucosa y triglicéridos en sangre, u otras señales), provocan la activación citotóxica del sistema inmune (linfocitos Thelper tipo 1), quizá concentrada en el panículo adiposo.
  2. La activación, proceso típicamente agudo, consume muchos recursos y produce citoquinas inflamatorias, pero el organismo “supone” que será un riesgo temporal que merece la pena sobrellevar ante lo que considera amenazas puntuales.
  3. Las señales metabólicas de activación no desaparecen y, como un páncreas estimulado para producir insulina sin parar, se ve forzada a trabajar de forma crónica.
  4. La activación consume recursos, desviados desde el resto del organismo, que facilitan el catabolismo y dificultan el anabolismo de los tejidos. El sistema inmune necesita también consumir zinc, magnesio o vitaminas, cofactores que terminan por agotarse debido a las demandas constantes. Se suma a esta tormenta perfecta la dieta occidental pobre en micronutrientes.
  5. Al igual que el páncreas diabético, el sistema inmune del panículo adiposo termina por agotar la capacidad de activación citotóxica sistémica y de afrontar amenazas: infecciones y neoplasias lo tienen más fácil para prosperar, tras iniciarse por los motivos que sean.
  6. La capacidad reparadora del sistema inmune permanece más o menos intacta, así que en las neoplasias, que son “embriones” o “heridas” aberrantes, no tienen problemas para ayudar a que se desarrollen y crezcan (linfocitos Thelper tipo2).

Esta hipótesis, que intenta explicar la mayor propensión a padecer cáncer o infecciones avanzadas de obesos (y por qué controlar hiperinsulinemia, hiperglucemia y obesidad ayuda a enfermos de cáncer o de infecciones como Covid), carece de una tonelada de aristas y matices, soy consciente de ello, pero es un “relato” coherente con las observaciones, que permitiría seguir indagando.

En siguientes capítulos profundizaré en los caminos metabólicos que afectan en la activación inmune (a fin de cuentas los ya tratados en este capítulo del libro), en el inmunometabolismo de las distintas especies inmunitarias y en el inmunometabolismo tumoral, un tema fascinante y decisivo para entender las complejas relaciones entre células neoplásicas e infiltradas del sistema inmune en el microentorno tumoral: la “cápsula” que debemos “hackear” si queremos vencer al cáncer.

Foto de Brett Jordan en Pexels

2 Comments

  1. Carlos 5 junio, 2021
    • Alfonso Fernández 8 junio, 2021

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