Metioninasa y cistationina liasa: la potencial revolución, práctica y conceptual, en el tratamiento del cáncer. 1

Metioninasa y cistationina liasa: la potencial revolución, práctica y conceptual, en el tratamiento del cáncer.

En este artículo hablaremos de dos sustancias que podrían marcar un antes y un después en el tratamiento del cáncer: metioninasa y cistationina liasa. No sólo por su potencial sinérgico para incrementar, quizá exponencialmente, el efecto de los tratamientos estándar, sino por el cambio conceptual que supondrían (este artículo es un breve extracto del libro “Cáncer Integral”).

Recordemos que en este artículo comprobamos que el ratio glicina/metionina informaba de un importante eje metabólico entre ambos aminoácidos.

El potente y pleiotrópico efecto terapéutico de la restricción de metionina ha sido observado en numerosos estudios (estudio, estudio, estudio, estudio). En el artículo dedicado el ratio glicina/metionina ya comprobamos que la suplementación con glicina y la restricción de metionina mediante la correcta elección de recetas al planificar la dieta cetogénica contra el cáncer aportaban importantes ayudas al tratamiento.

En este artículo iremos un paso más allá: explotaremos la asimetría de necesidades, al respecto de la metionina, existente entre el organismo sano y el tejido neoplásico para incrementar la eficacia terapéutica: la metionina es MUCHO más necesaria para el tumor que para el organismo sano.

Podemos establecer esta analogía: imaginemos que tenemos un parásito pegado a nuestra cara y la única forma de matarlo es ahogándolo. Nosotros podemos morir ahogados igualmente, claro está, pero imaginemos que nosotros podemos aguantar bajo el agua un minuto y medio (por ejemplo), mientras que el aguante del bicho es de sólo 30 segundos. La solución está clara: introducir la cabeza dentro del agua unos 60 segundos: así el bicho morirá, pero nosotros no. Con la metionina sucede lo mismo: el tumor es “el bicho” y la restricción de metionina es el agua.

Buscaremos, por tanto, las acciones farmacológicas que depleten temporalmente al organismo y, por tanto, al tumor, de metionina. Y propondremos también potenciales soluciones aún mejores: impedir el acceso de la metionina SÓLO al tumor.

La metioninasa y la cistationina liasa

L-metioninasa (o metionina liasa) es una enzima sintetizada por microorganismos como pseudomonas putida y otros. La metioninasa vacía eficazmente las reservas de metionina, produciendo un estado de deficiencia temporal que no parece afectar catastróficamente a las células sanas pero sí a las tumorales (estudio).

Estas se ven “detenidas” en la fase G2 de la mitosis. Su eficacia a los 10 días de tratamiento es evidente sin producir toxicidad. La metioninasa detiene el crecimiento en un punto en el cual las células tumorales son más vulnerables a la acción de los citotóxicos, sobre todo de acción alquilante. Por esa razón se ha comprobado que la metioninasa puede vencer las resistencias tumorales a la quimio y producir extraordinaria sinergia con determinadas drogas, y seguramente también con otras medidas metabólicas (estudio).

En este estudio se alimentó durante varios días a ratones con tumores cerebrales, con una dieta libre de metionina y colina (recordemos esa combinación) y se les trató con una dosis de metioninasa que vació casi por completo sus reservas de metionina. A los 10 días no se produjeron muertes debido al tratamiento ni se observaron efectos secundarios de gravedad. El tratamiento indujo amplia necrosis tumoral, pero no impidió el nuevo crecimiento cuando se detuvo la aplicación de dieta y metioninasa.

Ahora bien, con la aplicación adicional de UNA sola dosis de BCNU o de temozolamida (quimioterapias alquilantes), la efectividad de la quimio se vio potenciada por el tratamiento con metioninasa y el nuevo crecimiento del tumor se detuvo durante un período significativo de días, que en el caso de humanos podría ser equivalente a varios meses.

Imaginemos qué podría suceder si se aplicasen de forma concomitante otras muchas medidas adicionales (metabólicas, inmunoterápicas y de otra índole), como las que proponemos en este libro: me arriesgo a establecer la hipótesis de que la solución YA existe en forma de terapias combinadas que podrían controlar crónicamente el 90% de los cánceres hoy considerados incurables.

Sólo deberían probarse combinaciones de las terapias más prometedoras y salir así del vergonzoso sota, caballo y rey que propone con desidia la oncología actual.

En este estudio el 100% de los ratones con tumores cerebrales estabilizaron el crecimiento tumoral a los 4 días de usar sólo metioninasa, y la tercera parte vio reducido el tamaño tumoral a los 10 días.

En un estudio fase I con 3 pacientes de cáncer de mama metastásico se comprobó que podían alcanzarse elevadas depleciones de metionina mediante el uso de metionansa intravenosa, sin efectos secundarios ni toxicidad aparente.

En otro estudio se probó la eficacia de temodal, metioninasa o una combinación de ambos en ratones con melanoma, en un tratamiento durante 14 días. La Metioninasa tuvo efectos similares a los de temodal en retraso de crecimiento tumoral, pero la combinación de ambas drogas ejerció una profunda sinergia:

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Evolución relativa del tamaño tumoral en ratones con melanoma sin tratar (CTR), tratados con temodal (TEM), con metioninasa (rMETase) y con una combinación de ambas drogas (TEM+rMETase). Fuente

La metioninasa puede tener un serio problema potencial: su inmunogenicidad en primates. Es decir, su capacidad para inducir potenciales respuestas inmunes que impidan su uso durante largos períodos de tiempo o que puedan producir respuestas individuales peligrosas para la vida de los sujetos en estudio.

En este estudio que se enfocaba en la dosificación, farmacocinética e inmunogenicidad de la metioninasa, se comprobó que era muy efectiva para reducir de manera continua durante largos períodos de tiempo los niveles de metionina en primates. No se demostraron efectos secundarios graves en casi ningún sujeto de estudio, pero un primate murió debido a un shock anafiláctico.

Ese tipo de comportamientos imprevisibles, puntuales pero dramáticos, son los que dificultan el uso extensivo de ciertas drogas, aunque el uso de hidrocortisona impidió que se repitiera ningún caso de shock (la hidrocortisona eleva la glucemia, por lo que supone también un paso atrás). También se demostró que la duración de sus efectos era reducida, por lo que se propuso que se usara una forma conjugada con polietilenglicol (o pegilada, PEG), para mejorar su estabilidad y tiempo de actuación, así como disminuir su potencial inmunogenicidad.

No obstante su inmunogenicidad, hay formas de usar la metioninasa de manera que se minimicen sus efectos secundarios: una de ellas es el uso de liposomas, que son más eficientes en la entrega directa en las células tumorales y producen mayores efectos antitumorales con menores cantidades que la metioninasa libre intravenosa (estudio, estudio) . Su uso podría limitar, además, la restricción de metionina exclusivamente al entorno del tumor, evitando todo efecto secundario potencial al organismo.

La cistationina gamma-liasa tratada es una enzima humana  y, por tanto, sin potencial inmunogénico. Cataliza la reacción de cistationina en cisteína, alfaKetobutirato y amonio, y está presente en otras reaciones enzimáticas. Probablemente es además un inhibidor de las histonasdeacetilasas  (como la dieta cetogénica), por lo que intervienen en la regulación epigenética y tal vez sea ése el papel protector que parece ejercer en el endotelio vascular (estudio). Al igual que la metioninasa se obtiene sintéticamente de ciertas bacterias (estudio).

Parece presentar las ventajas de la metioninasa pero sin su capacidad inmunogénica, y parece depletar las reservas de metionina y producir efectos antitumorales similares a los de la metioninasa pero sin sus efectos secundarios en primates y seres humanos (estudio). Además, su mecanismo de acción no requiere traspasara la barrera hematoencefálica, con lo que puede tratar con igual efectividad tumores cerebrales y del sistema nervioso central.

La metioninasa o la cistationina liasa modificada no son sencillas de obtener ni de aplicar. Sigma Aldrich ha descatalogado la metioninasa aunque sí ofrece la cistationina liasa. También la ofrece creative-enzymes.

En este libro intento que la mayoría de acciones terapéuticas sean sencillas de aplicar o de sustituir por otras “caseras”, DIY, pero en este caso no hay forma sencilla de hacerlo. Cualquier notificación de centros médicos donde la apliquen será bienvenida.

El uso de metioninasa pegilada o cistationina liasa podría suponer un avance extraordinario, al nivel de algunas inmunoterapias de alto potencial, y su combinación podría mejorar considerablemente el pronóstico de muchas personas.

Mientras tanto, podemos incidir en la restricción de metionina, los ayunos periódicos (intermitentes y completos) y la adición de glicina.

El cambio conceptual

Si tuviera que elegir una sola actuación clave de entre todas las potenciales (entendiendo que NINGUNA medida en solitario aporta LA solución, y que debemos atender siempre a la sinergia), la diana terapéutica de la metionina estaría en primer lugar.

En solitario YA supone una medida extraordinaria, pero si se combina con keto, ayuno, ejercicio físico, sol, luz adecuada, tratamiento estándar aplicado de forma racional y unas cuantas medidas más (suplementación, fármacos off-label, dispositivos que apunten a las características biofísicas de los tumores, y que trataremos más adelante), podría inducir una revolución.

Y el cambio conceptual sería, tal vez, aún mayor: pasaríamos de considerar el tratamiento desde una óptica exclusivamente militarista, que busca “atacar” al objetivo, a plantear un enfoque más racional, sutil y estratégico: estudiar las asimetrías entre organismo sano y tejido neoplásico, descubrir aquéllas que perjudican MÁS al tumor que al organismo sano y explotarlas con acciones prácticas que aporten un buen balance riesgo/beneficio y coste/beneficio.

Esa forma de actuar puede implicar negarle una molécula al tumor o inhibir una isoforma enzimática, u otro tipo de acciones que estudiamos extensamente en este libro, pero siempre aplicando estrategias de escaso impacto para el cuerpo sano y potencialmente catastróficas para el cáncer.

El problema es que eso requiere una serie de cambios globales muy difíciles de implantar:

  • Estudiar profundamente un metabolismo que el dogma considera secundario.
  • Aplicar medidas que carecen de estudios extensos (por los que nadie paga), con un empirismo que casi todos consideran pseudocientífico.
  • Ser capaces de pensar que hay vida más allá del sota, caballo y rey de la “medicina basada en la evidencia”.

Mientras esperamos a Godot; mientras los adoradores de las placas de Petri y los pseudoescépticos se regodean en su banalidad, nosotros autoexperimentaremos y nos prepararemos para ser llamados “amimefuncionistas” por tipos que ni siquiera han oído hablar de Feyerabend o que lo ignoran convenientemente.

Y, así, tal vez el grupo de quienes están controlando la enfermedad (sin que nadie los entreviste ni intente aprender de ellos) seguirá aumentando, aunque también aumentará su desprecio hacia este sistema.

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