Triptófano, serotonina y cáncer

En este artículo analizaré la influencia del aminoácido triptófano y del neurotransmisor serotonina sobre el inicio y el desarrollo neoplásico: dos moléculas de las que habitualmente se escribe con una pasmosa simplicidad y ausencia de matices.

A esto contribuyen no sólo las webs médicas oficiales, llenas de frases hechas y asunciones pseudocientíficas, sino también las dedicadas a la “salud natural”. Lamento no hacer amigos con estas afirmaciones, pero mi única amistad es el conocimiento objetivo que conduzca a acciones prácticas que ayuden a los pacientes.

Recuerda que este artículo es un breve extracto de los libros que forman parte de la “Enciclopedia del cáncer” y que constituyen un antes y un después en el abordaje conceptual y clínico de esta enfermedad.

El triptófano y sus vías metabólicas

El triptófano es un aminoácido esencial con importantes funciones metabólicas y neurológicas, que atraviesa en estado libre la barrera hematoencefálica (estudio).

Es el aminoácido con menor capacidad para ser almacenado por el organismo y el que presenta menor concentración, aunque se necesita muy poca cantidad para cumplir sus funciones y es sencillo ingerir diariamente mayor cantidad de la necesaria.

Su principal función es la síntesis proteica y, al ser difícilmente acumulable, representa el principal factor limitante para el proceso anabólico. También es el precursor de algunos caminos bioquímicos muy importantes: la síntesis de serotonina y, sobre todo, de Kynurenina, pero también de tryptamina, de melatonina, de Niacina y de NAD y NADP (aunque la mayor cantidad de niacina se ingiere, no se sintetiza a partir de triptófano, y el NAD y el NADP pueden sintetizarse a partir de la Niacina).

Por lo tanto, es en la síntesis de Kynurenina y de serotonina donde el triptófano es un elemento vital.

La Kynurenina es un precursor de metabolitos que actúan como neurotransmisores implicados en la regulación del glutamato (unos potenciando y otros inhibiendo esa molécula de tanta importancia en el cáncer, como analizo en el tomo III, dedicado al metabolismo tumoral y, en concreto, en el apartado dedicado a la glutaminólisis).

Hablamos ya anteriormente de la melatonina y se ha demostrado la importancia de que el ratio entre la melatonina y su precursor, la n-acetil-serotonina, se mantenga alto, con efectos terapéuticos en cánceres como el glioblastoma (estudio).

La serotonina es un neurotransmisor y neuromodulador que se sintetiza sobre todo en el intestino y, en menor medida, en el cerebro. Durante mucho tiempo se empleó la técnica de vaciar temporalmente de forma aguda los depósitos de triptófano del organismo para estudiar los efectos que la bajada consiguiente de serotonina producía en los usuarios (estudio).

Eso condujo a correlaciones peligrosas: los sujetos mostraban alteraciones en el ánimo y la atención  (entre otros síntomas psiquiátricos) y unos niveles reducidos de serotonina. Eso (entre otros factores) condujo a la teoría (reduccionista y basada en observaciones sesgadas y simples correlaciones) de que la depresión era debido a un desequilibrio de un solo neurotransmisor, la serotonina.

Esa hipótesis no demostrada condujo a que se sintetizaran numerosos antidepresivos (como la fluoxetina, de marca comercial Prozac) basados en el bloqueo de la recaptación de serotonina, pero nunca quedó establecida la relación de causalidad entre ambos sucesos (estudio), y las pruebas clínicas realizadas a posteriori parecen confirmar que los antidepresivos no tienen mejor eficacia que un placebo (o que la ocasional efectividad de esas drogas depende de factores aún no totalmente comprendidos).

La influencia de la depleción de triptófano en el estado de ánimo y la atención puede provenir por tanto de otros factores aún poco claros.

Los niveles de triptófano no sólo dependen de la cantidad absoluta ingerida en la dieta sino de la relativa respecto a otros aminoácidos competidores en atravesar la barrera hematoencefálica (leucina, isoleucina, valina, tirosina o fenilalanina). Ese ratio parece ser más importante que la cantidad total (estudio, estudio).

Enzimas involucradas en el metabolismo del triptófano

Parece confirmarse que la mayoría de tumores captan altas cantidades de triptófano, pero lo importante es la abundancia de citoquinas proinflamatorias en el entorno tumoral que inducen a su vez una sobreexpresión de las enzimas  2,3 triptófano dioxigenasa 2 (TDO2) e indoleamina 2,3 dioxigenasa 1 (IDO1) (estudio, estudio, artículo).

Estas enzimas metabolizan el triptófano preferentemente en kynurenina en vez de en serotonina, y ésa es la clave. El triptófano no es en sí mismo el principal villano, sino cómo el tumor lo utiliza para obtener metabolitos que actúen en su beneficio.

Una dieta restringida en este aminoácido (no tanto como para inducir deficiencias y problemas psiquiátricos o escasa producción de la imprescindible melatonina) parece una buena idea, sobre todo porque el exceso de triptófano potencia la producción de kynurenina. No obstante, el efecto terapéutico que la depleción de triptófano produce in vitro en los medios de estudio no ha conducido a los mismos resultados in vivo, lo cual hace sospechar que la mera restricción de triptófano en la dieta no bastará y puede producir efectos secundarios graves.

En pacientes de meningitis, los niveles de triptófano en el líquido cefalorraquídeo correlacionan de forma directa con peor pronóstico: los que tienen altos niveles tienen más probabilidad de morir. Lo menciono porque, como ya hemos resaltado en varias ocasiones, el metabolismo tumoral y el de las infecciones patógenas presentan enormes similitudes y responden a similares metabolitos y tratamientos terapéuticos. Analizar los factores que intervienen en el desarrollo de una infección suele ser trasladable al desarrollo tumoral, como ya hemos comprobado con el hierro (artículo, artículo) o la glucosa, por poner sólo otros dos ejemplos (estudio).

La kynurenina se acumula debido a la escasez en las células tumorales de la enzima kynureninasa, que se sobreexpresa por acción del cortisol y el estradiol y se inhibe por la acción de la niacinamida (forma de la vitamina B3). El efecto de la sobreexpresión de kynurenina (y de la depleción de triptófano), que el tumor segrega en el medio extracelular tumoral es inmunosupresor, y contribuye a la evasión inmune por parte del tumor (estudio). Es decir, el problema no sería la captación de triptófano por el tumor, sino su conversión casi total en kynurenina.

La IDO1 produce sus efectos inmunosupresores al convertir todo el triptófano del microentorno tumoral en kynurenina y vacía las reservas de triptófano de las células T adyacentes, conduciéndolas a la apoptosis. Pero la cantidad de kynurenina depende, repetimos, de la del triptófano.

De ello se deduce una posible sinergia entre una restricción dietética adecuada (no absoluta) de triptófano y una acción puntual sobre las enzimas TDO2 e IDO1, encontrando inhibidores específicos (estudio), y tal vez también sobre la Kynureninasa, potenciándola para degradar y evitar la acumulación de kynurenina (estudio). Esa acción no es directamente antitumoral sino inmunoterapéutica, al impedir la evasión inmune por parte del tumor.

Para vislumbrar la complejidad a la que nos enfrentamos, y la sutil interrelación entre millares de moléculas vamos a estudiar la que existe entre el tipo de activación inmune, el triptófano y la inmunosupresión: cuando hay una enfermedad inflamatoria (infección vírica o cáncer, por ejemplo), se activa prefereiblemente la respuesta inmune TH1, de la que ya hemos hablado en el tomo I, dedicado al sistema inmunitario, que sintetiza preferentemente ciertas citoquinas, como el interferón-gamma (IFN-γ). Si bien el IFN-γ tiene propiedades antiinflamatorias y antiproliferativas, su presencia crónica aumenta la presencia de IDO1 (estudio)

Adicionalmente, el IFN-γ estimula la producción de neopterina y de ROS en las células T. Por lo tanto, la cantidad de neopterina correlaciona con la activación de la respuesta inmune TH1 (antitumoral). Pero el interferón activa la degradación del triptófano con la consiguiente inmunosupresión. Dicha depleción y sobreexpresión del camino de la kynurenina frente al de la serotonina no sólo implica bajada de niveles de serotonina sino que también afecta al sistema adrenérgico: el interferón estimula la aparición de otra molécula, BH4, que es el factor limitante para la producción de catecolaminas: dopamina, epinefrina y norepinefrina.

Todos estos cambios pueden inducir a un estado depresivo y explicar por qué se asocia con tanta frecuencia a episodios de enfermedades inflamatorias (estudio) y también alerta de los peligros y efectos secundarios de un tratamiento con interferón (estudio).

Pero, sobre todo, estos datos dan cuenta de la extraordinaria complejidad del sistema inmunitario y de que no existen estados ideales: si bien las pruebas de que una activación de los linfocitos TH1 es preferible sobre los TH2 cuando padecemos cáncer, es necesario dejar consignadas estas contradicciones.

El triptófano es quizá un potente carcinógeno, tal vez por eso aparece en bajas cantidades en los alimentos y es el factor limitante de la síntesis de aminoácidos. Su papel en la síntesis de serotonina y la posterior síntesis de melatonina ayuda a lidiar con el estrés, pero en cantidades muy pequeñas.

El exceso de serotonina puede ser bastante peor que el defecto, lo mismo que en el caso del triptófano: la fatiga del sobreentrenamiento podría ser producido por el catabolismo del músculo que libera serotonina y triptófano y se ha demostrado que el aporte externo de serotonina conduce a la miopatía en ratas (estudio).

Se ha comprobado el papel directo que juega la serotonina en la vasoconstricción y el exceso de coagulación, dos procesos que ya hemos comprobado que afectan profundamente al proceso neoplásico, favoreciendo su inicio y avance, quizá al estar directamente ligados con la hipoxia. El exceso de serotonina no es por tanto una buena noticia para un enfermo de cáncer (estudio).

Además, cisteína, metionina y triptófano suprimen la función tiroidea. Estos tres aminoácidos se requieren en cantidades mínimas, y su presencia libre en exceso está ligada a numerosos problemas. Ya hemos estudiado extensamente el peligro del exceso de metionina (artículo, libro de dieta cetogénica), y ya hemos mencionado que el beneficio de la cisteína se limita sobremanera a su papel en la formación del imprescindible glutatión (artículo), pero de forma libre puede resultar tóxica en exceso, algo que puede suceder cuando el aminoácido limitante de la formación de glutatión es la glicina (artículo). No suele ser tan evidente el papel negativo del exceso de triptófano, que se refleja en el gran éxito de la venta de suplementos de L-triptófano, absolutamente desaconsejados en enfermos de cáncer (excelente artículo de Ray Peat).

Ratas alimentadas sin triptófano o con cantidades mínimas ampliaron su período fértil y su longevidad, y en humanos parece existir una correlación inversa entre serotonina y testosterona. Recordemos el beneficioso papel que niveles adecuados de testosterona juegan en el cáncer, incluso en cáncer de próstata, en contra del criterio habitual manejado por los oncólogos (artículo, estudio).

El incremento de la serotonina parece relacionar con la incapacidad de liberarse del exceso de cortisol, algo lógico al saber la correlación inversa entre cortisol y testosterona y ya hemos analizado el papel deletéreo que el exceso de cortisol juega en el cáncer (estudio). Serotonina y triptófano se asocian a crecimiento, pero también a declinar, por eso se acumulan en el pelo blanco.

Recordemos: el colágeno carece de triptófano. Además de las magníficas ventajas que hemos encontrado en esa proteína, gracias a su aporte de glicina, su restricción de metionina y su beneficio en la microbiota, las comidas altas en fuentes de colágeno restringirán de forma natural el aporte de triptófano sin inducir necesariamente una deficiencia (artículo, libro de dieta cetogénica). Basta que un 10% de las proteínas dietéticas procedan de esas fuentes para obtener una restricción que podría ser terapéutica (estudio).

GABA, taurina (vídeo) y glicina (además de glutamato) parecen modular los niveles de serotonina, apoyando de nuevo el beneficio en forma de suplemento de esos tres aminoácidos (estudio). La glicina, sobremanera, contrarresta la producción y los efectos de la serotonina, añadiendo otro papel positivo más a los que lleva acumulados a lo largo y ancho de estos libros.

Lo recalco de nuevo: fuentes dietéticas de colágeno y suplementos de glicina y de colágeno hidrolizado de calidad son, sin ninguna duda, algunas de las piezas más valiosas que todo enfermo de cáncer debería añadir a su protocolo terapéutico.

Inhibidores de kynurenina

Se han probado varios inhibidores sintéticos de TDO2 e IDO1 (estudio, artículo, artículo) en unas cuantas pruebas clínicas, para evaluar su capacidad de evitar la respuesta inmune.

De entre los inhibidores naturales de la IDO1, Apigenina, Baicaleina, Crisina y Wogonina parecen ejercer acciones similares a los de muchos de los compuestos sintéticos en investigación (estudio). Hablaremos en Oncología Metabólica de todas esas moléculas (y de muchas más) debido a sus posibles efectos pleiotrópicos (es decir, que actúan a la vez sobre varios caminos bioquímicos y, por tanto, ejercen su acción terapéutica de formas multifactoriales).

Hay algunos inhibidores de la TDO2 disponibles en el mercado, como el 680C91, y hay patentes públicas que han registrado inhibidores específicos, pero su compra y aplicación es cara y compleja para un usuario normal (no he encontrado inhibidores naturales de la TDO2).

Hablaremos de nuevo de esas y otras moléculas naturales, estudiando su farmacocinética y farmacodinámica e intentando deducir las dosificaciones, modos de empleo, sinergias y combinaciones para conseguir que alcancen a las células tumorales con mayor eficacia y efectividad. Porque una cosa es que sean efectivos SI alcanzan el tumor y otro que realmente alcancen las células que deben y que se queden en ellas hasta ejercer su acción terapéutica.

Conclusión

No parece tener sentido que un enfermo de cáncer suplemente ni que abuse de fuentes alimenticias con abundante triptófano.

La restricción dietética parece adecuada, sin intentar llevarla al extremo, para asegurar niveles mínimos que, recordemos, ya son bastante bajos.

Sí parece una buena idea suplementar con moléculas que actúen sobre la IDO1 y/o sobre la TDO2, y es una razón más para que todo enfermo de cáncer siga una dieta alta en fuentes de colágeno, y suplemente al menos con glicina y taurina.

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