Dieta cetogénica contra el cáncer (X): ratio glicina/metionina, homocisteína y efecto Hoffman.

En este artículo analizaremos el impacto antitumoral de la glicina y de la restricción dietética de la metionina, y comprenderemos que esos dos aminoácidos conforman un eje metabólico que debe estar equilibrado.

Este análisis nos permitirá más adelante deducir medidas farmacológicas y de suplementación que hagan sinergia con la terapia estándar, y también nos ayudará a diseñar una dieta cetogénica óptima.

El resultado de esas investigaciones es el libro digital “Diseño de una dieta cetogénica contra el cáncer con 50 recetas + otras estrategias”, el único (que yo sepa) que calcula el ratio glicina/metionina (además de otros valores) por cada receta.

Recuerda que este texto sólo es un pequeño extracto de la “Enciclopedia del cáncer”.

Antes de analizar la aportación de glicina y metionina y de sus valores relativos, estudiemos brevemente el vital ciclo del metabolismo de un carbono y el papel de los polimorfismos.

Ciclo de un carbono

El ciclo de un carbono participa en tres de los procesos orgánicos más importantes: la síntesis de nucleótidos (“ladrillos” básicos de construcción de ADN y ARN), la síntesis de glutatión (el más poderoso antioxidante, que se obtiene de forma endógena) y la metilación (uno de los más importantes mecanismos epigenéticos; es decir, que regula la expresión de genes a partir de influencias externas).

El ciclo se compone a su vez de otros dos procesos (el ciclo del folato y el ciclo de la metionina) que “engranan” en un punto clave arbitrado por la vitamina B12.

Por lo tanto, la correcta replicación del ADN, el correcto equilibrio redox y una equilibrada respuesta genética al entorno dependen de este proceso de extraordinaria importancia.

Algunos de los nutrientes necesarios para el correcto funcionamiento de ese ciclo son folato, vitamina B12, vitamina B6, rivoflavina, betaína o serina, más la glicina y el glutamato (procedente del ácido glutámico) necesarios para generar glutatión tras la obtención de cisteína al final del ciclo de la metionina. Y, por supuesto, también deben participar correctamente una serie de enzimas que median en las reacciones del ciclo.

Su correcto funcionamiento dependerá de factores genéticos, dietéticos y de absorción de nutrientes. Problemas en alguno de esos 3 componentes pueden desestabilizar todo el ciclo y conducir a malas consecuencias: bien debido a problemas congénitos con polimorfismos de ciertos genes, bien a una deficiencia dietética de vitaminas y aminoácidos básicos para el funcionamiento del ciclo o bien a problemas en el aparato digestivo que impiden la correcta absorción de esos nutrientes.

Basta ver el rol central de la vitamina B12 (cuya influencia en cáncer analizaremos en otro apartado) para entender que su deficiencia sería desastrosa para el correcto funcionamiento orgánico. Sólo por esa razón (aunque existen bastantes más) ya sería suficiente para considerar a las dietas veganas como un tremendo error si quien las sigue lo hace por “razones de salud”, y ya no digamos si se trata de niños, en pleno proceso de crecimiento.

Entendiendo el papel de los polimorfismos

Suelo resistirme a utilizar “los genes” como arma de explicación definitiva de los fenómenos, porque inducen una idea de “destino” e inevitabilidad muy engañosa y permiten fomentar un locus de control externo que hace parecer imposible alterar lo que nuestro nacimiento “nos tiene reservado”.

Me resisto aún más a enfocarme en uno o dos genes particulares, no sólo porque esa particularización en pocos genes pierden de vista la complejidad de las interrelaciones entre muchos de ellos y con el ambiente, sino porque los genes suelen ser sólo son los moldes que representan “aquello hacia lo que tenemos tendencia”, pero no suelen representar un “destino inapelable” (salvo casos muy particulares que desembocan en ciertas enfermedades), porque el ambiente, lo que nos rodea, nuestros hábitos, influirán en la expresión de la mayoría de ellos, facilitando u oponiéndose a su acción de base. La epigenética es, además, lo que mejor podemos controlar con acciones específicas, por eso debe ser el principal objetivo de nuestros esfuerzos si queremos seguir a Pareto.

Pero también es cierto que conocer cómo ciertos genes específicos influyen decisivamente en mecanismos vitales puede servir para explicar mejor la importancia de las acciones externas que los modifican y ahí es importante entender el concepto de polimorfismo.

Un polimorfismo no es más que una mutación, un cambio en un lugar determinado de la secuencia de ADN, que no se limita a unos pocos individuos, sino que es acarreada por una parte de la población superior a un 1%. Esos polimorfismos relativamente abundantes determinan comportamientos de nacimiento diferentes, tendencias que serán por tanto más difícilmente modificables aplicando ciertos hábitos, que sí tendrían más impacto en otros individuos sin dichos polimorfismos.

En el caso del ciclo de un carbono, su impacto en multitud de procesos orgánicos es tal, que los polimorfismos en ciertos genes que influyen en cómo un organismo viene preparado “de serie” para llevarlo a cabo sí impactarán considerablemente en la tendencia “de serie” a la enfermedad de ese individuo.

El gen MTHFR provee instrucciones para sintetizar la enzima metilentetrahidrofolato reductasa que convierte el inactivo ácido fólico en folato activo, participante esencial del ciclo del folato, uno de los dos “engranajes” del ciclo de un carbono. Un fallo en algún punto del ciclo impacta en todas esas funciones decisivas.

Los polimorfismos del gen MTHFR pueden conducir a deficiente síntesis de folato biológicamente eficaz, que afectará al ciclo completo y puede producir problemas múltiples al desequilibrar el balance ácido fólico/folato: inmunidad reducida, anemia, riesgo de disfunción cognitiva, resistencia a la insulina, problemas cardiovasculares, etc.

Cuando se habla de “riesgo genético” de padecer cáncer pensamos en mutaciones de genes supresores de tumores, pero no solemos pensar en riesgos asociados a un metabolismo funcionalmente deficiente. Los polimorfismos del gen MTHFR impactan en tantos procesos metabólicos cruciales que no es extraño que la “tendencia” a padecer un cáncer sea más elevada en los individuos que lo portan (estudio), aunque esa tendencia sigue estando modulada por las acciones externas.

Que el “gatillo” en la pistola genética de esos individuos esté “más flojo” no implica que siempre vaya ser inexorablemente “disparado”, y otro individuo con un “gatillo más duro” podrá sufrir antes un cáncer o cualquier otra enfermedad asociada al polimorfismo del gen si sus hábitos son peores. En realidad, la mayor tendencia a padecer un cáncer si se porta un polimorfismo del gen apuntala aún más la idea del cáncer como enfermedad metabólica, por cuanto es el metabolismo el perjudicado si los genes son más fácilmente “pulsados” con acciones externas.

Ciclo de la Metionina, cisteína, homocisteína, glicina y metilación

La metionina es el único aminoácido esencial que contiene azufre y es el precursor del resto de aminoácidos azufrados: taurina, cisteína y homocisteína, y también de creatina.

Es el perfecto epítome de la necesidad del ajuste correcto de cantidades: la FAO reportó que las necesidades medias son de unos 12,6 mg/kg/día, aunque es posible de que el cuerpo pueda utilizar la cisteína (aminoácido que escasea en las fuentes dietéticas, salvo en algunas como proteína de suero) como “sustituto” de la metionina (estudio), en cuyo caso se supone que las necesidades de metionina+cisteína (siempre según el no siempre confiable criterio de la FAO) serán igualmente de unos 13 mg/kg/día. Para un hombre adulto de unos 70 kg eso significa menos de 1 gramo de metionina+cisteína al día.

La metionina es el donante principal de grupos metilo, que interviene en el importantísimo proceso de un carbono, involucrado, como acabamos de ver, en algunas de las más importantes vías bioquímicas.

El ciclo de la metionina implica que, si las cosas funcionan como deben, ésta se recicle de forma eficiente y el cuerpo requiera tan sólo unos pocos cientos de mg al día. Una cantidad que la convierten más en una vitamina que en un aminoácido y que hacen difícil su deficiencia debido a una escasa ingesta. Si existe deficiencia de metionina se deberá sobre todo a una incapacidad del organismo de procesarla adecuadamente

La cisteína se sintetiza tras la conversión de metionina en homocisteína, en el ciclo de la metionina, y requiere la presencia de vitamina B6. Debemos tener en cuenta por tanto la ingesta y posible síntesis de cisteína a la hora de controlar la cantidad diaria de metionina.

La cisteína es un aminoácido tóxico en altas cantidades (puede producir reacciones alérgicas, problemas nerviosos y dermatológicos, entre otros), y parece estar especialmente preparado para formar parte de otros péptidos, no en forma libre. Chris Masterjohn ha sugerido la hipótesis de que el cuerpo se “resguarda” de su toxicidad usando la cisteína para la síntesis de glutatión, el más poderoso antioxidante endógeno.

Usualmente la cisteína es el aminoácido limitante para dicha síntesis, que requiere además de glutamato y glicina, pero dicha asunción puede no ser siempre correcta: si es la glicina la que escasea (en situaciones en las que la glicina, que es condicionalmente esencial, no puede ser eficazmente sintetizada por el organismo y pasa a ser esencial), nos encontraremos con un organismo que no sólo no puede fabricar suficiente glutatión, indispensable para un correcto mantenimiento del equilibrio redox, ni un colágeno estructuralmente saludable (lo vimos en este artículo), sino que mostrará un exceso de cisteína libre y potencialmente tóxica. Comenzamos a vislumbrar así la necesidad de asegurar un óptimo suministro exógeno y/o endógeno de glicina.

Combinar proteína de suero (una buena fuente de cisteína) con fuentes de colágeno (cocinado para que pueda ser metabolizado; es una excelente fuente de glicina y ácido glutámico, precursor del glutamato) parece por tanto una buena idea para maximizar la producción de glutatión.

La metionina está involucrada en el metabolismo de los lípidos, en la síntesis de glutatión, como ya hemos visto al estudiar el sistema antioxidante, y en la correcta activación inmune (estudio), pero su influencia en función de su cantidad sigue una forma de U: la restricción severa puede producir estados patológicos como daño hepático (estudio) e impacta dramáticamente en la fertilidad, pero la deficiencia leve de metionina no parece producir problemas graves (estudio).

Las necesidades de metionina son, por tanto, relativamente bajas, sobre todo si ingerimos cantidades adecuadas de cisteína. Además, contraintuitivamente, más metionina no implica sintetizar más glutatión, y el máximo de glutatión sanguíneo se obtiene al aplicar cierta restricción a su consumo (estudio).

Es cierto que ese aumento debido a la restricción de metionina (o al ayuno) no es en absoluto homogéneo, y que en algunos tejidos como hígado o páncreas desciende mientras que en sangre y eritrocitos aumenta (estudio). Parece que las reservas hepáticas de glutatión se vacían para mantener las del resto de tejidos e incrementar las de eritrocitos. Ese desequilibrio debe tenerse en cuenta a la hora de valorar la restricción de metionina: no perdamos de vista que se trata de un aminoácido esencial implicado en importantes procesos biológicos.

La probable mala interpretación de la “restricción calórica”

Desde hace años se ha venido demostrando aparentemente que “la restricción calórica” era un medio efectivo para aumentar la longevidad y prevenir la aparición de enfermedades metabólicas (estudio), pero esa restricción impone dificultades de orden práctico y añade otro tipo de problemas, derivados de una focalización única en el parámetro “calorías”, que no deja de ser una racionalización que deja de lado factores hormonales de mucha mayor importancia.

2000 calorías con alimentos ultraprocesados no es lo mismo que 2000 calorías con alimentos saludables. Ni el impacto hormonal de su muy diferente distribución cuantitativa de macronutrientes será el mismo (y cualitativa, debido a la diferente calidad de las grasas utilizadas o a los distintos tipos de carbohidrato, pero también al reparto absoluto y relativo de aminoácidos, cuyos ratios impactan decisivamente en el metabolismo, como estamos viendo en este apartado), ni la densidad nutricional de ambas dietas son similares, y estudio tras estudio se revelan como parámetros de mucha mayor utilidad que la simple contabilidad calórica.

No estamos diciendo que la termodinámica no se cumpla, sino que el mero cálculo de calorías que “entran y salen” no es suficiente ni preciso. Es un concepto reduccionista e ingenuo similar al del uso del colesterol para medir el riesgo cardiovascular o de sufrir algún tipo de cáncer. Nada aporta como valor único: debe ser modulado por otras moléculas y procesos que debemos tener en cuenta si queremos albergar alguna esperanza de entendimiento.

Cuando analizamos la caquexia ya comprobamos, además, que la complejidad de las relaciones entre diversos órganos y tejidos es enorme: no importan “las calorías” que un paciente caquéctico consuma; podrá mantener o aumentar su panículo adiposo, pero no podrá evitar el catabolismo muscular que, a su vez, ayuda a mantener a raya la acumulación de grasa al servir como regulador endocrino maestro.

Las condiciones hormonales son las auténticas directoras del destino de los nutrientes, no una mera cantidad expresada en un número de calorías. Y esas condiciones hormonales son controladas en parte (en personas sanas sobre todo) por la CALIDAD y cantidad de macro y micronutrientes, control que no depende unívocamente de un número de calorías sino de otros muchos factores.

Tras la restricción calórica pueden ocultarse, por tanto, puntos de presión específicos que expliquen con mayor precisión sus ventajas, ocultos tras la cortina de humo de “las calorías”. Restringir calorías se ha revelado como una estrategia difícil de mantener a largo plazo, debido a las alteraciones metabólicas que conlleva, lo cual nos lleva a pensar que se están matando moscas a cañonazos y que debe haber algún tipo de restricción específica oculta en la restricción global.

Uno de esos posibles puntos de presión puede ser la metionina. Esa idea surgió cuando se comprobó que su restricción específica, incluso sin restringir las calorías ingeridas, producía (en ratones) efectos similares a los de la restricción calórica tanto en lo que respecta al retraso en la aparición de dolencias como en extensión de la longevidad (estudio).

Es en el exceso y no en la deficiencia de metionina donde percibimos los mayores problemas, como un efecto aterogénico (estudio), y en numerosos estudios se probó que la deficiencia dietética de metionina incrementaba la longevidad de moscas drosophilas y ratones (estudio), mejoraba el metabolismo de la glucosa, la función mitocondrial, la oxidación de las grasas y mantenía la sensibilidad a la insulina (estudio, estudio, estudio, estudio), todo ello, repetimos, independientemente de las calorías consumidas.

La restricción también parece ser beneficiosa sobre marcadores de inflamación, relevantes para determinar la eficacia metabólica durante el envejecimiento (estudio)

Esa restricción puede ejercer sus efectos a través de una activación de la autofagia, de la que ya hemos hablado y, en concreto, del proceso de acidificación vacuolar, una dependencia del ph que también hemos estudiado (estudio). Resalto aquí este hecho para demostrar de nuevo que TODO está relacionado, y que las clasificaciones analíticas de este libro sólo son racionalizaciones establecidas para explicar mejor cuestiones muy complejas que mantienen relaciones en forma de tela de araña.

Los estudios previos habían aplicado restricciones de metionina en ratones de hasta el 80% de sus requerimientos normales, y se habría comprobado un notable descenso en la producción de ROS mitocondriales hepáticos, pero también una bajada significativa del peso. Gracias a otro estudio se comprobó que una restricción mucho más moderada, del 40%, tanto de metionina como de proteínas, ejercía similares ventajas metabólicas pero sin pérdida de peso (estudio, estudio).

La tentación de simplificar en exceso puede oscurecer la realidad e inducirnos a creer que problemas complejos tienen soluciones excesivamente simples, lo cual es siempre peligroso, así que enfocarnos en la metionina como opción terapéutica no debe apartarnos de la búsqueda de otras opciones sinérgicas.

Pero sí debemos intentar aplicar, siempre que sea posible, el principio de Pareto: buscar aquellas acciones simples que impacten lo máximo posible, que nos conduzcan lo más rápido posible, con el mínimo gasto y dificultad, a nuestro objetivo. Aunque la restricción de metionina no puede ser la única acción que tomemos, sí puede ser de extrema importancia debido a su sencillez de aplicación y a su potencial impacto global.

El ratio glicina/metionina. Entendiendo el papel de la glicina.

Más tarde se sospechó  que tal vez los efectos sobre metabolismo y longevidad descritos no se debieran a la cantidad absoluta de metionina dietética, sino al ratio glicina/metionina. La suplementación con glicina imita los efectos de la restricción de metionina (estudio), bien debido a su capacidad metabólica inherente como aminoácido libre, bien debido a su capacidad para eliminar vía hepática el exceso de metionina, o una mezcla de ambos.

En ese estudio, los ratones suplementados con diferentes porcentajes de glicina en función de la metinona mostraron menores pérdidas de peso que con la restricción de metionina y significativas mejoras en algunos marcadores típicos de disfunción metabólica: menores niveles de glucosa en ayunas, insulina, IGF-1 o triglicéridos. La adiponectina, una hormona cuyos niveles aumentaban con la restricción de metionina, no se vio afectada con la suplementación de glicina.

La glicina puede ser sintetizada a partir de colina, serina, hidroxiprolina y treonina, pero usualmente no suele alcanzar con la síntesis endógena y requiere un aporte exógeno que será variable en función de diversas condiciones orgánicas (estudio).

Ya hemos estudiado la extraordinaria importancia de la glicina en el apartado dedicado al Sistema Inmune, para ayudar a prevenir enfermedades cardiovasculares e inflamatorias, en la confección de un colágeno que aporte funcionalidad saludable al tejido conectivo y a la matriz extracelular y hemos visto que en ocasiones tal vez pueda ser el aminoácido limitante en la imprescindible labor de síntesis de Glutatión (aunque, en circunstancias normales, suele ser la cisteína).

Pese a ser un aminoácido glucogénico (es decir, que sólo puede transformarse en glucosa si se usa como sustrato metabólico), la glicina (que es también un neurotransmisor) ha demostrado su enorme ubicuidad terapéutica (estudio, estudio) como por ejemplo en su capacidad para hacer descender la glucemia y ser una especie de ‘antídoto’ contra la ingesta excesiva de fructosa y de etanol.

No parece extraño, por tanto, que muestre efectos beneficiosos en numerosas patologías: isquemia, shock hemorrágico, toxicidad por endotoxinas, quimioterapia o cadmio, diabetes, otoneuropatía y casi cualquier enfermedad con alto componente inflamatorio.

Es una molécula de extraordinaria ubicuidad y, pese a su humilde estructura, impacta extraordinariamente en multitud de procesos. Su deficiencia acarrea, por tanto, problemas de muy diversa índole y hemos comprobado, en el apartado dedicado al sistema inmune, como la suplementación con glicina retrasa de forma evidente y muy potente la vascularización de tumores en ratones.

Tiene la gran desventaja de que no atraviesa eficientemente la barrera hematoencefálica sin una proteína transportadora adecuada, y que su eficacia contra gliomas tal vez no sea tan alta como contra otras neoplasias si aludimos a efectos directos, pero sí por su influencia en factores sistémicos. De todas formas, no está del todo claro ese hecho, porque en algunos estudios la suplementación sí parece incrementar el ratio glicina/creatina cerebral, y mejora los síntomas en pacientes esquizofrénicos (estudio)

Tal vez los liposomas de glicina pudieran ser una solución para mejorar su biodisponibilidad cerebral e incluso global. Ya se han estudiado para tratar cardiomiocitos dañados por hipoxia (estudio), y hay liposomas comerciales que combinan Glicina con Alanina y Serina (HidraMize)

Al respecto del sistema inmune, la influencia de la glicina es también variada y beneficiosa, porque se ha demostrado la presencia, en numerosas estirpes celulares inmunitarias, de canales iónicos del cloro regulados por glicina. La glicina ejerce por tanto una acción reguladora maestra de extraordinaria relevancia pese a su sencillez estructural. Su influencia es general en el sistema inmune e impacta poderosamente en la angiogénesis tumoral:

• La glicina reduce la agregación plaquetaria (estudio). Ya hemos mencionado la importancia de mejorar la “fluidez” de la sangre, porque repercute en la correcta oxigenación tisular, y la correcta homeostasis del oxígeno guarda una estrecha relación con el cáncer. La relación entre cáncer e hipercoagulación está bien establecida, como ya hemos mencionado también.
• La glicina interviene en la desactivación de los neutrófilos, implicados en la hepatotoxicidad por LPS y también, como hemos visto, implicados en acciones inflamatorias protumorales (estudio). Su desactivación relativa será beneficiosa para mejorar el ratio neutrófilos/linfocitos.
• Angiogénesis inhibida en más de un 50% con el uso de glicina dietética (estudio)
• La Glicina, además de ser inmunomoduladora, ejerce potente acción antiangiogénica (estudio).
• Glicina inhibe señalización angiogénica en hepatocarcinoma (estudio).
• Inhibe angiogénesis en cáncer colorrectal (estudio).
• Glicina, suplementada por vía oral inhibe en ratones la angiogénesis de melanomas (estudio) La inhibición del crecimiento del tumor fue ostensible:

• Se ha probado el uso de un péptido formado por un conjugado de glicina-arginina-ácido aspártico, que ha demostrado su capacidad de acumulación específica en los tumores y su eficacia antitumoral (estudio).
• Se han aislado algunos péptidos antimicrobiales y anticancerígenos (recalco que ambas cualidades suelen ir de la mano), ricos en glicina, procedentes de una especie de la mosca Drosophila (estudio).
• La administración de glicina atenúa la pérdida muscular en un modelo murino de caquexia asociada al cáncer (estudio).
• La serina, pero NO la glicina, soporta el metabolismo del ciclo de un carbono, necesario para que las células cancerígenas proliferen (estudio).
• Efectos beneficiosos sobre inflamación, en ratones, de altos niveles de glicina, arginina, taurina y lisina (hablaremos de esos aminoácidos más adelante) (estudio).
• La glicina activa la síntesis de ácidos biliares, que protegen frente al crecimiento de bacterias intestinales patógenas y, como hemos visto en el apartado dedicado a la microbiota, eso impacta decisivamente sobre inflamación y defensa inmune.
• La glicina incrementa puntualmente insulina y glucagón y potencia la eliminación de la glucosa consumida a la vez. La glicina parece atenuar la glucemia en más de un 50% (estudio). La glicina mejora sensibilidad a la insulina y previene y trata hiperinsulinemia, un factor de mal pronóstico asociado al cáncer (estudio).
• La glicina presenta efecto terapéutico en enfermedades cardiometabólicas (estudio).

La glicina es barata, segura y sencilla de conseguir. Cualquier web de suplementación deportiva la provee por un precio entorno a los 3 euros por cada 100 gramos.

Una dosis relativamente alta de 20-30 gramos al día puede (tal vez) proveer de beneficios antiangiogénicos y metabólicos.

No podemos afirmar que vaya a ser efectiva, claro está, siempre tendremos que asumir un grado de incertidumbre en toda decisión, pero el ratio riesgo/beneficio y coste/beneficio de la suplementación con glicina es uno de los más bajos de entre todas las medidas potencialmente terapéuticas que un enfermo de cáncer puede adoptar.

Metionina, homocisteína y cáncer

Estudiemos ahora específicamente la acción protumoral de la metionina (y la acción antitumoral de su restricción) porque, de entre todos los aminoácidos, es el que parece ejercer una mayor influencia en el inicio y desarrollo tumoral.

La dependencia de la metionina de buena parte de los tumores aparece reflejada en numerosos estudios, y dicha dependencia es general, absoluta y más determinante que la de la glucosa. Es en realidad la única característica metabólica que comparten TODOS los cánceres, incluso las neoplasias benignas no invasivas y de crecimiento lento (estudio).

Tal vez se deba a una persistente deficiencia tumoral de metionina sintasa, similar a la que conduce a una hiperhomocisteinemia al organismo sano, que impide el reciclaje de la metionina a partir de la homocisteína y deja el ciclo de la metionina incompleto. Por eso los tumores requieren un aporte exógeno de metionina (o tras la degradación intratumoral de proteínas) y es el único nutriente esencial que no parece ser capaces de reutilizar con eficiencia en su microentorno (estudio).

Otros estudios aportan sospechas de presencia de cambios en el microambiente tumoral de otras enzimas involucradas en el metabolismo de la metionina, como metionina adenosil transferasa (MAT), glicina N-metil transferasa (GNMT) y cistationina β-sintasa (CBS) (estudio).

Todos estos cambios hacen al tumor dependiente de un aporte constante de metionina, que no es reciclada tan eficientemente como en los tejidos no neoplásicos. Esta es una característica que podría (y que DEBERÍA) ser explotada terapéuticamente, porque constituye un punto débil de extraordinaria especificidad y sobre el cual podría actuarse con medidas dietéticas y farmacológicas.

La respuesta tumoral a la deprivación de metionina es única si se compara con la deprivación de cualquier otro aminoácido, lo cual la convierte en un objetivo de enorme atractivo terapéutico (estudio). La metionina es imprescindible para que las células tumorales sinteticen la nueva biomasa que sustenta su crecimiento (estudio); dicha dependencia no es tan decisiva para las células sanas.

Algunos estudios proponen combinar la quimioterapia con una restricción de metionina, aunque hay muy pocos ensayos clínicos en marcha basados en esos conceptos (estudio, estudio). La ventaja de la restricción de metionina es su carácter pleiotrópico, es decir, la ayuda multifocal que aporta, su capacidad de influir a la vez en numerosos procesos que hacen sinergia con las drogas quimioterápicas, sobre todo las alquilantes (estudio, estudio).

Más adelante estudiaremos las ventajas del ayuno sobre multitud de marcadores metabólicos, específicos de ese estado, pero me pregunto cuántos de ellos podrían quizá atribuirse a restricciones específicas que van más allá de la glucosa.

Aunque el ayuno presenta ventajas específicas, algunos como Valter Longo proponen dietas que imitan al ayuno. La dieta de Valter Longo se basa en realidad en la restricción de proteínas, característica que, en algunos estudios, parece mejorar los resultados de tratamientos convencionales como la inmunoterapia, al reprogramar los macrófagos asociados al tumor –TAM- (estudio).

La pregunta que podemos hacernos es si bajo la restricción de proteínas se esconden variables más específicas que deberíamos pulsar preferentemente. Porque su base podría descansar no en la genérica restricción de proteínas sino en la restricción de metionina y tal vez otros aminoácidos como triptófano o lisina (aunque sorprendentemente no he leído que Valter Longo y sus colegas den a este hecho ningún crédito; hablan de nuevo de los beneficios de la “proteína vegetal” sin entender aparentemente que no hay una sola “proteína animal”).

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En este estudio se enrolaron a 11 pacientes con cáncer de colon metastásico y se aplicó terapia de quimioterapias combinadas (FOLFOX) más una restricción de metionina de SÓLO 3 días. 3 pacientes obtuvieron una respuesta objetiva y uno estabilizó la enfermedad. Los niveles sanguíneos de metionina descendieron un 58% de media durante el primer día de la dieta. Como veremos en el apartado dedicado al ayuno, los resultados al combinarlo con quimioterapia son extrapolables.

De igual forma como la longevidad puede deberse a la restricción de ciertos aminoácidos concretos, no de las calorías totales, puede que algunos de los efectos del ayuno descansen sobre pilares semejantes. Eso abre las puertas a tratamientos más racionales y es otra razón más para considerar que “las calorías” no son métricas útiles para explicar ni vaticinar respuestas fisiológicas ni para diseñar ningún sistema de alimentación.

Relacionado con el ayuno está la autofagia. Cuando la abordemos en profundidad, debido a su importancia capital en el cáncer y otras dolencias, comprobaremos cómo una de las posibles vías terapéuticas de actuación del ayuno está en su inducción de autofagia. Pero en este estudio se comprobó que basta con la simple adición de metionina para impedir la autofagia. De nuevo la metionina como punto de presión específico y, a la vez, de amplia influencia.

La metionina tiene la ventaja sobre la glucosa de que diferencia también a tumores de bajo grado cuando se usaron análogos estructurales radiactivos en tecnologías PET de diagnóstico por imagen (estudio, estudio, estudio): la captación de glucosa de estos puede no ser mucho más elevada respecto de los tejidos no neoplásicos, pero sí su consumo relativo de metionina.

Como hemos visto, en el ciclo de la metionina ésta se convierte en homocisteína, un paso intermedio para la síntesis de cisteína en presencia de vitamina B6 y, por lo tanto, de glutatión. Los niveles elevados de homocisteína en sangre correlacionan con mayor riesgo de mortalidad debido a una gran cantidad de dolencias, cáncer entre ellas (estudio).

El nivel sanguíneo de homocisteína es quizás uno de los más importantes para determinar el estado de salud general, y resulta inexplicable que apenas se analice en los test sanguíneos habituales.

No está claro que la homocisteína sea un síntoma o un problema por sí misma, pero desde luego sí correlaciona con la enfermedad a un nivel bidireccional: es una métrica magnífica por cuanto manipularla conlleva manipular el riesgo de enfermedad: es posible que la homocisteína dificulte el transporte de la l-arginina (que ya hemos estudiado en el apartado dedicado al sistema inmune), impida la generación de óxido nítrico y culmine en un proceso general de disfunción inmune que parece afectar tanto a procesos inflamatorios como autoinmunes, y explicaría su ubicuidad y su influencia general en tantos problemas de salud (estudio).

Es decir, es una pieza clave en el engranaje de la enfermedad, que revela riesgo de cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades cardiovasculares, y un largo etcétera, y que pivota en un solo indicador sencillo de obtener, pero que la medicina no atiende mientras se empecina en medir “el colesterol total”. Qué mundo tan extraño.

Que la “rueda” del ciclo tumoral de la metionina se detenga ahí, sin reciclarse en metionina (y, en el caso de los tejidos no neoplásicos, tampoco en cisteína ni, por tanto, en glutatión), implica deficiencias de B6, B12, betaína (TMG o trimetilglicina), glicina, magnesio, zinc o folato, por lo que estos nutrientes son de nuevo imprescindibles para que el ciclo no se detenga. Que la homocisteína no se recicle de nuevo en metionina implica además que las necesidades externas de este aminoácido (que debe ingerirse en cantidades tan ajustadas) aumentarán. La hiperhomocisteinemia es una mala noticia para el organismo sano.

El efecto Hoffman, probablemente más importante que el efecto Warburg

El efecto Hoffman define el uso de grandes cantidades de metionina por parte del tumor, probablemente con el fin de cumplir con sus demandas exageradas de reacciones de transmetilación (intercambio de grupos metilo, del que la metionina es principal donante), debido en última instancia a su elevada proliferación y anabolismo (estudio).

Algunos estudios inciden en las sospechas que apuntábamos anteriormente: que el efecto Hoffman es quizás aún más definitorio y decisivo para las células tumorales que el efecto Warburg (estudio) y que la metionina tumoral es un objetivo de enorme importancia.

Como resaltábamos también anteriormente, el uso de análogos de metionina como [¹¹C]-MET en tecnología de emisión de positrones (PET) para las pruebas de diagnosis por imagen de la extensión y malignidad de las neoplasias, confirma ese hecho. Es quizás el sustrato que produce las imágenes más precisas y el que tiene una vida media menor, lo cual parece confirmar la avidez que el tumor tiene por la metionina, sin importar el grado.

Impacto de la metionina en la cetosis

En un interesantísimo estudio israelí, se propone que tal vez la clave de una correcta dieta cetogénica no dependa tanto de la glucosa total ingerida ni de la cantidad total de proteínas, sino de la cantidad dietética de colina y, sobre todo, de metionina (estudio).

La metionina como punto de presión para que una dieta cetogénica que pretende ser terapéutica ejerza sus efectos por dos vías: una reducción significativa y relativamente constante de la glucosa sanguínea y una producción significativamente alta de cuerpos cetónicos, ambas herramientas necesarias.

Al no tener que restringirlo todo sin criterio, provocando por tanto una restricción global de la cantidad de comida y, como consecuencia, de micronutrientes, podemos entonces buscar una mayor densidad nutricional, que como veremos es de crucial importancia y no tendremos que hacer pasar al enfermo por el calvario de una dieta hipocalórica extendida en el tiempo que puede acarrear problemas metabólicos y hormonales, como explicaremos más adelante, en el apartado dedicado a las acciones prácticas.

Repito: las soluciones no son nunca tan sencillas. No conozco ni un solo caso en la literatura médica donde solamente la dieta (sea ésta cual sea) haya permitido controlar la enfermedad de forma crónica. Siempre se ha debido a añadidos que han hecho sinergia con la alimentación, pero tal vez así entendamos porqué tanto algunas dietas vegetarianas como las dietas cetogénicas bien diseñadas han podido ser beneficiosas al insertarse en la estrategia terapéutica global de muchos enfermos. Todas las culturas ancestrales comían el animal completo. La civilización occidental desprecia la casquería y los órganos.

Y gracias a ese conocimiento podemos entender lo que tienen en común, en vez de pasarnos unos cuantos meses debatiendo interminablemente en twitter con un cuchillo argumentativo entre los dientes.

Mi sesgo se orienta hacia las cetogénicas, claro está. No desprecio los carbohidratos, pero si tuviera que elegir una sola dieta a lo largo de todo un año elegiría la cetogénica, y la carnívora si padeciera algún tipo de problema autoinmune. Las dietas veganas no se sustentan en argumentos sólidos para ser adoptadas por NADIE (sobre todo por niños), pero puedo comprender por qué algunas dietas vegetarianas (sobre todo las que añaden moluscos a lácteos y huevos) pueden haber sido puntualmente útiles a algunos enfermos de cáncer.

Acciones basadas en el ratio glicina/metionina

Las 3 acciones que un enfermo de cáncer podría emprender para ayudar con su alimentación al tratamiento, atendiendo a lo que acabamos de estudiar son muy simples:

1. En una de las dos comidas principales del día (aunque se puede comer una sola vez) reducir o eliminar la carne de músculo y apostar puntualmente por aquellas fuentes que, pese a contener cantidades altas de metionina, aporten extraordinaria densidad nutricional por gramo de peso de proteína y no requieran un consumo excesivo. Es sencillo: sardinas (a ser posible pequeñas, de forma que puedan ser consumidas en su totalidad, raspa cartilaginosa incluida y órganos como hígado (cuyo contenido en micronutrientes como retinoles o folato se sale de la tabla). También podrían tener cabida algún lácteo fermentado con leche de cabra, que no contiene cantidades excesivas de metionina.

2. En la otra comida principal del día, incrementar las fuentes de proteína con elevados niveles de colágeno, que apenas tiene metionina, que restringe otros aminoácidos “malos” si uno padece cáncer (por supuesto es un término relativo, no hay aminoácido malo) como triptófano, y que incluye otros en mayor cantidad como glicina, prolina, o ácido glutámico: caldo de huesos, orejas de cerdo (o cualquier parte cartilaginosa de animal) y los minusvalorados moluscos.

Recuerda, tal y como mencionamos en el apartado dedicado a la microbiota, que parte del colágeno no absorbido en el intestino delgado puede ser fermentado en el grueso, y que dicha fermentación proteica se diferencia de la habitualmente perjudicial del resto de proteínas. La fermentación del colágeno promueve el crecimiento de especies de bifidobacterias beneficiosas (estudio).

Y tomar muchas fuentes de colágeno es beneficioso no porque facilite la síntesis de nuevo colágeno, sino porque aporta un equilibrio de aminoácidos beneficioso, con el ratio glicina/metionina en cabeza.

Aunque Chris Masterjohn afirma que no debe contabilizarse el consumo de colágeno a la hora de calcular las proteínas totales (vídeo), una comida rica en colágeno no es lo mismo que un suplemento de colágeno hidrolizado, es algo más que colágeno, y nos permitirá restringir los aminoácidos que inducen respuestas anabólicas más potentes y que constituyen la pieza clave en la síntesis proteica, como triptófano.

Estoy de acuerdo con él en el caso de un consumidor metabólicamente sano, pero no en el caso de un enfermo de cáncer, para quien el cálculo preciso de la cantidad Y CALIDAD de las proteínas es esencial: es el único nutriente que debe medir con cuidado y a partir del cual construirá el resto de su estrategia de alimentación.

3. Incrementar de forma aguda el ratio glicina/metionina tomando un suplemento de glicina en polvo que forme parte de postres, yogures, etc, o como endulzante de cafés o tés, o directamente disuelta en agua, por ejemplo. Una medida puntual y artificial, esto es, extraordinaria, debido a que se aplica en una situación extraordinaria.

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Por eso, como resaltaba al inicio de este artículo, el ratio glicina/metionina es tan importante a la hora de diseñar una dieta cetogénica óptima.

El controvertido artículo que escribí dedicado al colágeno, no aconseja el consumo de colágeno como una forma de que el organismo sintetice más colágeno (aunque en realidad podría ser que así fuera), sino como una forma de consumir un balance de aminoácidos que aumente considerablemente el ratio glicina/metionina: los tuiteros disfrazados de hombres de paja, simplificadores y reduccionistas, que se agarran a clavos ardiendo para no desprenderse de sus prejuicios, deben hacer un ejercicio de introspección o sólo ayudarán a difundir desinformación.

Y también por ese hecho me decidí a plasmar de forma práctica lo que averiguaba en el libro digital “Diseño de una dieta cetogénica contra el cáncer con 50 recetas + otras estrategias”, único que calcula el ratio glicina/metionina (además de otros valores) por cada receta.

Medidas adicionales que abordaremos en el futuro

La glicina no sólo aporta beneficios per se, sino que parece ser un eficaz “limpiador” de metionina, ayudando a su “anulación” y excreción, pero la medida que podría marcar un antes y un después en el tratamiento anticáncer si se probara y usara con rigor tal vez sean la metioninasa y la cistationina liasa, que trataré en profundidad en un artículo futuro.

Su estudio supondría además un profundo cambio conceptual, al obligar a desterrar la idea de un tratamiento exclusivamente citotóxico, basado en venenos, y sustituirlo por otro más inteligente y menos dañino para el cuerpo sano, basado en conocer qué necesita específicamente el tumor para crecer, y luego negárselo.

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