6 deficiencias nutricionales que el cáncer adora.

Este artículo es la primera parte de una serie de dos, en colaboración con el nutricionista Saúl Sánchez, que escribió la segunda parte en su blog: vitaminas para prevenir el cáncer

Yo abordaré en este artículo el aspecto teórico del peligro de ciertas deficiencias y Saúl analiza el práctico, para saber cómo evitarlas.

Me enfocaré sobre todo en 6 deficiencias que incrementan el riesgo de padecer cáncer. No son todas las que suponen un peligro, pero sí algunas de las más importantes y relativamente sencillas de paliar.

Aunque esas deficiencias suelen ser también peligrosas para enfermos que ya padecen un cáncer, debemos entender ciertos matices, que también explicaré: a fin de cuentas, un cáncer necesita los mismos nutrientes que los tejidos sanos, aunque con grandes diferencias cuantitativas y a veces también cualitativas.

Es habitual que la avidez del cáncer por obtener todo tipo de nutrientes termine por conducir a una mayor deficiencia, lo cual establece a un círculo infernal: la deficiencia puede conducir al cáncer que, a su vez, impone una mayor deficiencia.

Recuerda que este texto sólo es un pequeño extracto del tomo III “Metabolismo y cáncer”, que ya puedes adquirir online, y que forma parte de una serie de 7 libros, la “Enciclopedia del cáncer”, cuya compra te ahorra un 70% del precio de cada libro por separado.

A continuación, 6 de las deficiencias que todos debemos evitar.

Magnesio

No podía faltar en el primer lugar de esta lista. Quizás el mineral más ubicuo y que participa en más procesos orgánicos, cuya deficiencia (que la mayoría de la población padece) acarrea problemas de toda índole.

Su importancia es tal que le dediqué dos artículos completos, que te sugiero que visites: uno acerca del valor del magnesio en la prevención del cáncer y otro que analiza el potencial papel del magnesio en el tratamiento de cánceres ya iniciados.

Vitamina D

Otra de las deficiencias más extendidas, que además se solapa con la del magnesio, y ambas se potencian mutuamente en sus efectos perjudiciales.

Dediqué otro artículo extenso, dedicado a su influencia tanto en procesos fisiológicos como infecciones y en el inicio y avance del cáncer.

Vitamina K

Nombre genérico para una familia de compuestos liposolubles que incluyen filoquinona (vitamina K1) y una serie de menaquinonas (llamadas vitaminas K2). En función de la longitud de la cadena de su estructura química se designan como MK- más un número que va de 4 a 13. Las menaquinonas más estudiadas son las MK-4, MK-7 y MK-9.

La vitamina K funciona como una coenzima para la carboxilasa dependiente de vitamina K, una enzima requerida para la síntesis de proteínas involucradas en la hemostasia (coagulación de la sangre) y el metabolismo óseo, y otras funciones fisiológicas diversas.

La protrombina (factor de coagulación) es una proteína del plasma dependiente de la vitamina K que está directamente involucrada en la coagulación de la sangre. La warfarina y algunos anticoagulantes antagonizan la actividad de la vitamina K y, a su vez, de la protrombina. Por esta razón, las personas que toman estos anticoagulantes deben mantener una ingesta constante de vitamina K, sin variaciones significativas que alteren la capacidad de los fármacos (artículo). Aparte de esa precaución, la vitamina K en suplemento no presenta efectos secundarios de gravedad.

Los efectos positivos de las vitaminas K sobre la salud son amplios y bien documentados (estudio): previene la calcificación arterial (estudio), mejora la sensibilidad a la insulina (base de todas las dolencias y especialmente importante en el cáncer) y permite alcanzar una óptima salud ósea y aprovechamiento del calcio al colaborar con las vitaminas A y D.

Su suplementación, especialmente de vitamina K2, combinada con vitamina D3 y un aporte dietético adecuado de retinoles, permitiría disminuir quizá el riesgo de padecer un amplio abanico de dolencias (estudio).

Ya cité en un par de ocasiones el excelente artículo de la fundación Weston A. Price que exalta las bondades de la sinergia y de la colaboración equilibrada de moléculas en procesos orgánicos. Me referí a él en el tomo III al hablar de la metilación y lo cito aquí de nuevo, porque explica a la perfección el balance que se requiere entre vitaminas A, D y K, no sólo para una correcta metilación, sino para una óptima salud ósea.

Últimamente la vitamina K2 ha recibido mucha atención por su papel antitumoral, aunque los estudios epidemiológicos presentan contradicciones (algo habitual y esperable en análisis multifactoriales con abundantes factores de confusión).

Por ejemplo, en un estudio que analizó la correlación entre ingesta de vitaminas K1 y K2 en una cohorte de más de 11000 hombres durante 8.6 años y el riesgo de padecer cáncer de próstata se encontró una relación inversa con el consumo de menaquinonas (vitamina K2) y no hubo relación con el de K1 (estudio). Pero en otro estudio de seguimiento de más de 700.000 mujeres, se encontró una correlación directa entre consumo de K2 (no hubo correlación con el consumo de K1) y riesgo de padecer cáncer de mama (estudio).

Dejando de lado la siempre controvertida epidemiología, los estudios parecen confirmar el valor antitumoral de las menaquinonas (K2):

• Inducción in vitro de apoptosis por la K2 en líneas celulares de diferentes cánceres, en un proceso mucho más lento que el que sucede con agentes quimioterápicos, lo que permite un mejor estudio del proceso y sugiere la necesidad de un aporte constante en el tiempo (estudio).
• La vitamina K2, MK-4, parece impulsar diferentes caminos de muerte celular, no sólo apoptosis sino también implicando autofagia en células de cáncer de colon (estudio).
• La K2 hace sinergia con el cisplatino, mejorando sustancialmente su efecto citotóxico en células de cáncer de pulmón (estudio).
• La K2 frena avance, angiogénesis y metástasis in vitro y en ratones, en modelos de cáncer de próstata tanto dependientes como independientes de hormonas (estudio).

• Los ensayos en humanos, realizados casi exclusivamente por un grupo de trabajo en pacientes de hepatocarcinoma no han arrojado resultados espectaculares: parecen prevenir recurrencias, pero no incrementan significativamente el tiempo total de vida (estudio). Recordemos que las dosis y el tiempo de duración de la terapia pueden ser insuficientes y que lo importante es la sinergia con muchas otras medidas que convierten a veces a una terapia mediocre en muy efectiva.

La conclusión es que la vitamina K2 es un aporte muy interesante, no sólo por su acción individual sino por el apoyo que proporciona a la acción antitumoral casi indiscutible de la vitamina D3.

Tiamina (vitamina B1)

Vitamina hidrosoluble, que se absorbe en el intestino delgado, absorción favorecida por vitamina C o folato.

Una de sus funciones es la de ayudar en el metabolismo de los azúcares y sus esqueletos de carbono, al intervenir en la regulación de 4 enzimas clave: piruvato deshidrogenasa y alfa cetoglutarato deshidrogenasa (en el ciclo de Krebs), transketolasa (en la vía anabólica de las pentosas fosfato) y en otra enzima involucrada en el metabolismo de aminoácidos. Es lógico por tanto que juegue un papel crucial en un ávido consumidor de glucosa como el cáncer (estudio).

También es necesaria en la respuesta inmune de linfocitos T, colabora con el sistema antioxidante ejerciendo funciones protectoras en la superficie de la membrana celular, actúa en la expresión de macrófagos, evitando cascadas de citoquinas inflamatorias, mantiene un pH adecuado en el citosol, ayuda a mantener la actividad intraneuronal, es aceptor y donante de grupos fosfato en todas las células, actúa como catión cargado positivamente para equilibrar la carga neta de las células, y modula la conductancia neuronal (estudio).

Sus funciones destacan sobre todo cuando analizamos los síntomas de su deficiencia extrema, una enfermedad conocida como beriberi. La deficiencia de tiamina incrementa el ácido láctico (también característico del microentorno tumoral), produce impedimentos cognitivos, un deficiente metabolismo del GABA e incremento de histamina (artículo del Instituto Linus Pauling).

La encefalopatía de Wernicke se produce debido a la deficiencia de Tiamina y se caracteriza por pérdida de memoria a corto plazo y alerta y atención deficientes. Es relativamente habitual en pacientes de cáncer e informa de un consumo de tiamina por el tumor tan alto que acaba por privar de ella al resto del organismo, aunque en dicha deficiencia pueden intervenir también fármacos antineoplásicos como el 5-fluorouracilo (estudio).

Ya hablé de la importancia de la tiamina en cáncer al analizar la vía de las pentosas fosfato (en este artículo), donde escribí esto:

“La transketolasa (TKT) es una enzima dependiente de la tiamina (vitamina B1). Los pacientes de cáncer en estadios avanzados suelen presentar deficiencias de tiamina, pero al suplementar con dosis moderadas de esta vitamina parece conducir en ratones a un considerable crecimiento tumoral, tal vez debido a que se facilita la síntesis de la transketolasa. En cambio, cuando se suplementa con ultradosis se observa el fenómeno opuesto: reducciones tumorales, aunque no tan pronunciadas como los avances a dosis bajas. El crecimiento en relación con la dosis de tiamina sigue por tanto una forma de U asimétrica, y nos lleva a alertar del peligro de una suplementación con tiamina en enfermos de cáncer avanzado (estudio). También nos indica que impedir el acceso de la tiamina al tumor mediante el uso de antagonistas de la tiamina (como la oxitiamina y otros derivados) puede tener efecto terapéutico.”

Pero hay estudios contradictorios. Algunos que consideran que la suplementación con tiamina es siempre beneficiosa (estudio).

Como suele suceder, debemos valorar el equilibrio entre las necesidades del organismo sano y las del tumor: puede que una sustancia sea más necesaria para el tumor (glucosa), y su restricción sea beneficiosa para el enfermo; o puede que sea aún más necesaria para el organismo y su restricción termine por perjudicar al enfermo (glutamina, magnesio). En ese último caso lo ideal sería restringir la molécula SÓLO al tumor o usar análogos no metabolizables que actúen específicamente sobre las masas locales neoplásicas. Entender las diferencias de necesidades, a veces sutiles, a veces sustanciales, entre organismo sano y tumor es la base de este blog y de estos libros.

Debemos considerar, por tanto, si la suplementación con tiamina beneficia sobremanera al cáncer (como ocurriría con la glucosa) o al organismo (como sucedería con la glutamina). La tiamina presenta un grado mucho mayor de contradicción y paradoja que la glutamina, respecto de la cual acabé por concluir que su aporte era siempre beneficioso para el paciente. En todo caso, sabemos que un análogo estructural de la tiamina, pero no metabolizable, como la oxitiamina, entregada sólo al tumor, sería una buena opción terapéutica.

En primer lugar, la deficiencia de tiamina, habitual en individuos alcohólicos, parece facilitar enfermedades cardiovasculares (estudio), Alzheimer (probablemente debido a que los ancianos de países occidentales sólo usan glucosa como combustible cerebral, y la deficiencia impediría metabolizarla) (estudio) y la suplementación con Tiamina parece ayudar a pacientes con fallo cardíaco (estudio).

Parece haber además una relación bidireccional entre déficit de tiamina y diabetes: la diabetes parece impedir el reaprovechamiento de la tiamina, desembocando en posible deficiencia y, a su vez, la deficiencia de tiamina, que impide el correcto metabolismo de la glucosa, podría conducir a hiperglucemia (estudio). De hecho, la suplementación con dosis altas de tiamina ayuda a los pacientes diabéticos a mejorar su tolerancia a la glucosa y su sensibilidad a la insulina (estudio).

Nos encontramos así con un posible vínculo entre déficit de tiamina e inicio de carcinogénesis, que usa el exceso de glucosa como combustible y que resolvería la aparente paradoja. La deficiencia de tiamina podría inducir hiperglicemia, lo que explicaría que tanto ese defecto como el exceso de tiamina dietética sirvan como avivadores de todo inicio de carcinogénesis, por vías metabólicas diferentes.

Queda claro, no obstante, que, si nos enfocamos en prevención, la deficiencia de tiamina es más peligrosa, al facilitar todo tipo de otras dolencias, y el aporte dietético y en suplementación de tiamina presenta correlaciones inversas en riesgo de padecer diversos cánceres (ojo, son estudios epidemiológicos, que hay que coger con pinzas) (estudio).

En cánceres ya establecidos nos queda por determinar el papel que la suplementación y el déficit juegan en el pronóstico del paciente. La suplementación podría estar indicada, aunque sepamos que el tumor consume altas cantidades de tiamina, y que ésta le ayuda a metabolizar la glucosa con fines catabólicos y anabólicos, a sintetizar nuevos aminoácidos y ácidos grasos y colabora por tanto con la angiogénesis, proliferación y defensa antioxidante de la vía de las pentosas fosfato.

De todas formas, sería ideal que el tumor NO pudiera aprovechar la tiamina incorporándola a su microambiente local, y que ésta quedara reservada para el organismo sano.

Ante este conjunto de ideas contradictorias y hasta paradójicas, primero determinaremos si la suplementación sistémica es beneficiosa o no para pacientes de cáncer y en qué dosificación, y luego estudiaremos otras estrategias añadidas que impidan al tumor usar la tiamina para proliferar.

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En primer lugar, mientras que algunos estudios en ratones encuentran protectoras contra el cáncer dietas bajas en tiamina, en otros sucede lo contrario. Probablemente haya factores ocultos que impidan aislar el valor concreto de la deficiencia de tiamina.

Respecto a la suplementación y el supuesto peligro de suplementar a dosis bajas: en varios no se encontró correlación entre suplementación con tiamina y avance tumoral (¿Quizá porque el valor de la tiamina como combustible se compensa con la regulación metabólica sistémica que aporta, evitando hiperglucemias?).

Donde sí hay bastante unanimidad es que la suplementación con tiamina a dosis muy altas (hablamos de unas 2500 veces más que las recomendaciones de la FDA) SÍ tiene actividad antitumoral (estudio).

En segundo lugar, la suplementación de tiaminasa (enzima que degrada la tiamina) tenía valor antitumoral en otros estudios, al depletar de tiamina al tumor (estudio, estudio). Lo mismo sucede al inyectar en ratones oxitiamina, análogo estructural de la tiamina, no metabolizable por el tumor y que ya mencioné anteriormente.

Dicha depleción con tiaminasa o uso de análogos como oxitiamina podría ser conveniente de forma aguda al ser el tumor, con mayores necesidades proliferativas, más sensible a la ausencia de tiamina, pero podría terminar por dañar al organismo. Por eso lo ideal sería, como ya hemos mencionado tantas veces a lo largo de los libros, llevar específicamente al tumor la enzima tiaminasa y/o el análogo estructural oxitiamina, mientras se mantienen niveles saludables de tiamina en el resto del organismo.

Por último, tal vez sea conveniente considerar siempre mejor la suplementación con formas liposolubles como benfotiamina y sulbutiamina, que no sólo mejoran la baja biodisponibilidad de las formas hidrosolubles de tiamina (permitiendo alcanzar altas dosis terapéuticas con mayor facilidad) sino que atraviesan la barrera hematoencefálica, pueden ayudar a tratar tumores cerebrales y protegen, por ejemplo, los nervios de ratas diabéticas de la formación de productos de glicación avanzada, algo que no logró la suplementación con tiamina hidrosoluble (estudio).

Ambas permiten alcanzar niveles intracelulares de tiamina mucho mayores que con formas hidrosolubles y parecen inhibir la piruvato deshidrogenasa kinasa, y muestran in vivo considerable acción antitumoral (quizá mayor benfotiamina que sulbutiamina) en ratas, frenando de forma significativa el crecimiento del tumor (estudio).

Otros estudios in vitro parecen confirmar su capacidad para activar el complejo PDH (piruvato deshidrogenasa), reducir niveles de lactato y aumentar consumo de oxígeno, reduciendo efecto Warburg (estudio).

Por último, un interesante estudio donde se trató con tiamina, en el servicio médico de un campo de concentración chino, en el año 1959, a cuatro pacientes con cánceres de distinto origen primario. Todos respondieron dramáticamente a la administración parenteral de tiamina (a dosis no muy altas), haciendo innecesarias incluso las operaciones (estudio). Los pacientes padecían beriberi clínico o subclínico, lo cual apunta a la deficiencia de tiamina como un posible factor de mayor riesgo de inicio de carcinogénesis.

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De todo lo analizado, podemos concluir que es razonable suplementar con tiamina en enfermos de cáncer y que, para estar del lado de la seguridad, parecen más aconsejables las dosis altas de formas liposolubles. Hablamos de una horquilla de 600-1200mg/día.

Niacina (vitamina B3)

La niacina, nicotinamida o ácido nicotínico es una vitamina hidrosoluble, que se transforma tras ser absorbida en su forma activa NAD (nicotinamida adenina dinucleótido), coenzima que participa en más de 400 reacciones metabólicas orgánicas, lo cual da cuenta de su importancia. Se obtiene también NADP (nicotinamida adenina dinucleótido fosfato) a partir de ella.

NAD y NADP participan en toda reacción que requiera intercambio de electrones entre sustratos oxidados y reducidos. Por tanto, son clave en casi todos los procesos metabólicos. NAD está implicada sobre todo en procesos catabólicos que conduzcan a la producción de ATP, además de participar en otra miríada de funciones celulares. NADP está sobre todo implicada en procesos anabólicos, como la síntesis de colesterol y ácidos grasos, así como en el mantenimiento de la función antioxidante.

Los niveles sanguíneos de niacina no son buenos parámetros para determinar deficiencias. Más fiable es la medición en la orina de dos de sus metabolitos metilados (artículo).

La deficiencia de niacina conduce a una enfermedad llamada Pelagra, también conocida como el síndrome de las tres “D” y la enfermedad de las cuatro “D”: diarrea, dermatitis, demencia y muerte (“death”, en inglés). Se observó por primera vez en zonas donde existía una dieta deficiente en niacina, pero suele actualmente ser ocasionada por alcoholismo, problemas en la absorción o uso de fármacos.

Una deficiencia subclínica crónica podría estar asociada con mayor riesgo de Alzheimer, Parkinson, enfermedad de Huntington, déficit cognitivo y esquizofrenia (estudio).

El síntoma principal de deficiencia es la dermatitis, con zonas de la piel que pierden su coloración, especialmente en zonas expuestas al sol, y puede o no venir acompañado de diarrea y demencia. No es extraño que la suplementación con niacina parezca mejorar la apariencia de la piel (estudio).

Se conoce desde hace tiempo su papel como regulador de las lipoproteínas que acarrean el colesterol: disminuyendo ligeramente LDL y elevando significativamente el HDL, colaborando por tanto a mejorar el ratio triglicéridos/HDL, uno de los mejores parámetros para certificar resistencia a la insulina y consiguiente riesgo cardiovascular (estudio, estudio).

Su uso es muy limitado debido, sobre todo, a que su forma y dosis más útiles producen un “rush”, un enrojecimiento generalizado de la piel con sensación de calor, que puede resultar incómodo, pero no peligroso. De hecho ese rush es señal de intensa vasodilatación y es deseable para maximizar sus efectos terapéuticos, razón por la cual formas que no lo producen, como niacinamida, son menos aconsejables (estudio). La niacina podría ser una revolución terapéutica si fuera patentable y alguien pudiera ganar toneladas de dinero con ella.

Su influencia ubicua hace que no resulte extraño su valor en múltiples dolencias, como frenar progresión de enfermedad renal crónica (estudio). En diabetes, a pesar del modesto incremento de la glucemia en ayunas y de la hemoglobina A1C, se observa una considerable reducción de eventos cardiovasculares asociados y menor progresión de aterosclerosis. Se recomienda a los diabéticos, no obstante, monitorizar la glucosa al iniciar el tratamiento y esperar unas horas tras ingesta de carbohidratos para estar del lado de la seguridad (estudio, estudio).

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Analizando su valor específico en cáncer:

• La quimioterapia produce daños en tejidos hematopoyéticos y a un mayor riesgo a largo plazo de desarrollar leucemias. La suplementación con niacina en ratones disminuye considerablemente los efectos secundarios a corto plazo de la quimioterapia y el riesgo de desarrollar leucemias a posteriori (estudio).
• La deficiencia de niacina fue significativamente más común en pacientes con carcinomas diagnosticados que aquellos que no los presentaban (estudio). Hay que analizar qué significado tiene este hecho: si la pelagra subclínica aumenta el riesgo de cáncer o si el cáncer consume un exceso de niacina.
• Potencial antiangiogénico de combinación de coenzima Q10, rivoflavina y niacina en pacientes de cáncer siguiendo terapia de Tamoxifeno (estudio).
• Niacina previno angiogénesis en ratones a los que se les había inducido una colitis. Los mecanismos que controlan la angiogénesis en diferentes enfermedades son comunes (estudio).
• La niacina permitió activar fenotipos citotóxicos de monocitos y macrófagos infiltrados en el microambiente tumoral, estimulando respuesta inmune antitumoral e incrementando la vida de ratones con gliomas, sobre todo al combinarse con temozolamida (estudio).
• Nicotinamida eficaz para prevenir cánceres de piel (estudio).

En conjunto, la toma de 500-2000mg/día de niacina por pacientes de cáncer parece una medida con bajo riesgo/beneficio y coste/beneficio, que puede hacer considerable sinergia con otras medidas metabólicas.

Folato (vitamina B9)

El folato o vitamina B9 se encuentra en alimentos sobre todo en forma de poliglutamato, que se absorbe en el intestino y es transformado en una serie de procesos en la forma biodisponible, 5-metil-tetrahidrofolato (5-MTHF).

Como ya analicé en otro apartado del libro “Metabolismo y cáncer”, el folato es un intercambiador en el ciclo de un carbono y funciona como coenzima implicada en la síntesis de nucleótidos y en procesos de metilación.

Los bajos niveles de folato están ocasionados por deficiencias dietéticas, malabsorción intestinal, condiciones que incrementan su requerimiento, como el embarazo, o uso de fármacos antifolato. Un déficit puede conducir a la anemia megaloblástica, pero sólo cuando es muy pronunciado (estudio).

Su importancia capital en procesos de metilación y anabolismo la hace una pieza clave cuya deficiencia correlaciona con todo tipo de dolencias: desde enfermedades cardiovasculares a cáncer, déficits cognitivos o depresión (estudio).

Debido a la asociación tan fuerte entre déficits de folato y problemas de desarrollo en el tubo neural (espina bífida sobre todo), es extensiva la suplementación en embarazadas con ácido fólico (aunque luego veremos que sería más adecuado que tomaran 5-metil-tetrahidrofolato), pero se ha comprobado que el beneficio de mantener niveles adecuados de folato benefician a la embaraza al disminuir el riesgo de otros problemas asociados al embarazo (anemia, nacimientos prematuros, preeclampsia o muerte fetal) (estudio).

Su impacto en el reciclaje de la homocisteína explica que su deficiencia conduzca a una hiperhomocisteinemia, cuyo impacto negativo ya hemos analizado. Los niveles de homocisteína son uno de los marcadores más importantes para determinar el estado general de salud (estudio).

Las correlaciones entre déficits de folato y mayor riesgo en cánceres de colon, mama, etc, se han encontrado en muchos estudios. Otros también dicen haber encontrado correlaciones cuando la ingesta es excesiva, pero, al analizarlos con detenimiento, la mayoría de ellos hacen referencia a la fortificación o suplementación con la forma sintética, ácido fólico.

Ya hemos comentado que ciertos polimorfismos del gen MTHFG pueden desembocar en deficientes conversiones del ácido fólico en la forma activa del folato, pero es probable que otros problemas hagan que la conversión sea defectuosa. Todo suplemento sintético añade una capa de incertidumbre al proceso de análisis: su metabolismo no puede ser idéntico al que se produce con la suplementación directa de las formas biodisponibles, en este caso 5-metil-tetrahidrofolato (estudio).

Los estudios muestran que 5-MTHF tienen al menos similar capacidad que el ácido fólico de mejorar los niveles sanguíneos del folato, pero añade el beneficio de mejorar más los efectos observados de la deficiencia de vitamina B12 y tienen menor interacción con fármacos que inhiben la enzima dihidrofolato reductasa (estudio).

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Hay correlaciones epidemiológicas entre algunos cánceres y bajos niveles de folato (estudio, estudio), una evidencia suficientemente sólida, proveniente quizá tanto de su deficiencia como de la hiperhomocisteinemia resultante, como para aconsejar mantener niveles adecuados de folato (que debe aumentar) y homocisteína (que debe disminuir).

Pero ahora nos interesa averiguar si hay un potencial terapéutico en la suplementación con 5-MTHF y, en caso afirmativo, los niveles óptimos que deberíamos alcanzar.

Como es ya habitual, nos encontramos con aparentes contradicciones.

En primer lugar, los estudios parecen confirmar que el tejido neoplásico sobreexpresa receptores de folato (FR-α). En este estudio en concreto, se analizaron los tejidos de 48 enfermos de glioma, obtenidos tras cirugía: el tejido cerebral sano y los gliomas de bajo grado no presentaban expresión significativa de receptores de folato, pero estos se incrementaban gradualmente conforme crecía la malignidad de la neoplasia cerebral (estudio).

Además, las células de los mamíferos requieren folatos para generar nucleótidos para el crecimiento y la división. La especie de folato circulante más abundante es el 5-metil tetrahidrofolato (5-metil-THF), que se utiliza para sintetizar metionina a partir de homocisteína a través de la enzima metionina sintasa (MTR) dependiente de cobalamina. El cáncer es dependiente por completo de la metionina, por lo tanto, la enzima MTR juega un papel crucial en la liberación de folatos para su uso en el metabolismo de un carbono (estudio).

En otro estudio se encontró que los fármacos antifolato como metotrexato y pemetrexed atacaban específicamente a las células madre de glioblastoma, mientras que eran icocuas para los fibroblastos asociados y para células madre neurales sanas (estudio).

La inhibición del metabolismo tumoral del folato no sólo conlleva un impedimento anabólico que frena el crecimiento tumoral, sino que desacelera igualmente la glucólisis fermentativa (estudio). Las enzimas mitocondriales SHMT2 y MTHFD están entre las más consistentemente sobreexpresadas en todos los cánceres (estudio).

A pesar de esa dependencia anabólica por parte del tumor del folato, también nos encontramos con la contradicción aparente en estudios donde la suplementación con folato limita la agresividad de un modelo murino de gliobastoma, debido a la baja tasa de metilación presentada por los gliomas, asociada a un alto grado de inestabilidad genética (estudio).

La contradicción aparente desaparece al comprobar que las drogas antifolato y el folato establecen una fuerte sinergia anticáncer in vivo y que el folato colabora también con otras quimioterapias (estudio). Tal vez el folato mejora la respuesta orgánica mientras que las acciones antifolato se concentran en el entorno local del tumor.

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