En este artículo:
- Examinaremos las particularidades de una fundamental vía anabólica, exacerbada en las células tumorales.
- Comprobaremos que la deficiencia de una de sus enzimas nos aporta mucha información acerca del metabolismo del cáncer y de las infecciones.
- Veremos que no es descabellado comparar la COVID-19 con la malaria y defenderemos la utilidad de la Hidroxicloroquina, últimamente tan difamada.
- Describiremos cómo el estado de hipoxia que estas infecciones comparten con el cáncer explica los fenómenos de hiperinflamación que se detectan en todas ellas.
- Deduciremos a partir de todos estos datos medidas terapéuticas que podrían ser eficaces.
Recuerda que este artículo es un breve extracto que formará parte del capítulo dedicado al metabolismo tumoral del libro Cáncer Integral.
La Vía de las pentosas fosfato (PPP)
La PPP es uno de los procesos implicados en la síntesis de nucleótidos y también en el equilibrio redox, que ocurre paralelamente a la primera etapa de la glucólisis y que, al igual que esta, también se desarrolla en el citosol.
Está compuesto por dos caminos: el primero, oxidativo e irreversible, en el que se obtiene NADPH (sustrato reducido para compensar el NADP+ oxidado producido en reacciones biosintéticas y que equilibra el balance redox de la célula al participar en la síntesis de glutatión) y el segundo, no oxidativo y reversible, en el que se sintetizan pentosas, en concreto ribosa-5-fosfato (ribosa 5-P), que servirán como sustrato anabólico para la síntesis de nucleótidos (estudio).
Participa por tanto en el anabolismo y en el equilibrio redox celular: es un sistema de producción de “ladrillos” en tejidos con alta proliferación y de antioxidantes que contrarresten el exceso de ROS y mantengan así el equlibrio oxidativo.
La vía oxidativa de la PPP comienza a partir de la glucosa-6-fosfato (G6P), la primera etapa de la glucólisis. De hecho, a partir de esa molécula, y en función de la presencia de diferentes enzimas, se bifurcan 3 caminos:
- La continuación de la glucólisis con la presencia de fructosa-6-fosfato (F6P).
- La fase oxidativa de la vía de las pentosas fosfato con la presencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (G6PD).
- La síntesis de glucógeno con la presencia de Glucosa 1 fosfato (G1P).
En las células sanas adultas, los balances de sustratos oxidados/reducidos, y que explican el equilibrio redox, suelen reflejar, aproximadamente, los siguientes ratios:
NAD+/NADH = 1000
NADP+/NADPH = 0,1
El NADH se produce fundamentalmente durante la respiración y en la cadena de transporte de electrones. Se genera sobre todo en procesos catabólicos, de obtención de energía. NADH es la versión reducida de NAD+, que es la versión oxidada, tras aceptar éste electrones (estudio). Hablaremos más delante de ese ratio y de la importancia de una generación adecuada de NAD+.
El NADPH se utiliza para la generación de NADPH oxidasa (NOX), que es una enzima inflamatoria ubicua, que ayuda a la defensa contra las infecciones al generar ROS, pero también puede estar sobreexpresada en procesos inflamatorios patológicos como el cáncer (estudio). La sobreexpresión de NADPH puede contribuir, por tanto, al exceso de citoquinas inflamatorias.
El NADPH también se usa como sustrato reductor que dona electrones y anula sustratos oxidados que se producen durante procesos anabólicos como la síntesis de ácidos grasos, y también para reducir el glutatión oxidado. Es, por tanto, un importante equilibrador del balance redox (artículo).
Además, enzimas como la Isocitrato deshidrogenasa, de la que hablaremos más adelante (algunas de cuyas isoformas están sobreexpresadas en cáncer), dependen de la NADPH (estudio)
Como ya hemos dicho, esa primera fase catabólica y oxidativa es irreversible
La segunda fase es anabólica y reversible, y su función es mantener un equilibrio adecuado entre azúcares para la vía catabólica (glucólisis) y anabólica (vía pentosa fosfato). Cuando se necesita incrementar la síntesis de nucleótidos se potencia la creación de ribosa-5P, y cuando se exceden las necesidades, la ribosa-5P vuelve a convertirse en fructosa 6P o en gliceraldehido 6P para continuar el camino catabólico de la glucólisis.
Enzimas de la PPP y cáncer
Ya hemos visto que las células cancerígenas utilizan la glucólisis con preferencia sobre la fosforilación oxidativa, a pesar de que es un camino energéticamente más ineficiente, algo que sucede igualmente en otros tejidos sanos en crecimiento. Y ello es debido a que también es un camino anabólicamente más eficiente: el tumor, que necesita crear nuevas células con rapidez, requiere energía, pero sobre todo requiere ‘ladrillos’, material anabólico.
Aunque la fermentación es más ineficiente es también mucho más rápida que la oxidación, y para suplir su ineficiencia se incrementan en varios órdenes de magnitud sus requerimientos de combustible. Por esa razón las células tumorales pueden absorber glucosa en cantidades hasta 200 veces mayores que una célula normal, supliendo así con cantidad la escasa calidad del proceso.
La mayor parte de esa glucosa será usada, por tanto, no como sustrato catabólico y energético, sino como sustrato anabólico para la síntesis de nucleótidos en la vía de las pentosas, y el NADPH que se obtiene en la primera fase oxidativa se usa para ayudar a la síntesis de ácidos grasos y para equilibrar el balance redox tumoral: como ya hemos visto, las células tumorales generan ROS en altas cantidades y necesitan una producción proporcionalmente más elevada de sustratos reducidos para contrarrestarlos.
No es extraño por tanto que las células tumorales tengan sobreexpresada esa vía (estudio) y que la actuación terapéutica que incida sobre las vías de las pentosas fosfato del tumor (y por tanto en su anabolismo) sea una de las más prometedoras (estudio). Es habitual escuchar que hay que “matar de hambre al tumor”, pero hacer eso es desgraciadamente muy complicado. Es más “sencillo” detener inicialmente su avance al no proporcionarle ladrillos estructurales ni defensa antioxidante y, después, combinar esas acciones con otras de naturaleza oxidante que sí lo hagan retroceder.
G6PD
La primera enzima implicada en el paso oxidativo de la vía de las pentosas fosfato es la glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (G6PD). Como ya hemos visto, es la enzima limitante en el paso de creación de NADPH, que participa en los procesos de equilibrio oxidativo. La G6PD es una enzima que se encuentra en una encrucijada de caminos y cuyas alteraciones afectan profundamente, por tanto, al metabolismo y al balance redox.
Hasta ahora se creía que su síntesis estaba regulada por el ratio NADP/NADPH, pero sólo se ha comprobado in vitro y no ha podido replicarse en ensayos in vivo (estudio). Se ha sugerido que su regulación se realiza a nivel de tejido, y que cada órgano o grupo celular puede regular su síntesis de forma local en función de hormonas, factores de crecimiento, nutrientes y estrés oxidativo (estudio). Es decir, los tejidos pueden influir en su producción más allá del control sistémico.
La lista de moléculas que activan o inhiben su producción es reveladora: insulina, Nrf2, mTOR o factores angiogénicos como VEGF la activan, y la potenciación de AMPK, entre otros factores, la inhiben (listado).
A mayor presencia de enzima, mayor derivación de la glucosa 6 fosfato (G6P) desde el camino catabólico de la glucólisis hacia el camino anabólico de las pentosas. Y mayor síntesis de NADPH, poderoso antioxidante. La G6PD es al parecer la responsable de la mayor producción de NADPH de lesiones preneoplásicas al estar ya sobreexpresada, muy por encima de los niveles de otras enzimas que también producen NADPH, como la fosfogluconato deshidrogenasa (PGD) o la isocitrato deshidrogenasa (ICD) (estudio)
El camino oxidativo de la vía de las pentosas es por tanto decisivo para la respuesta adecuada frente al estrés oxidativo, con la G6PD como enzima garante de la eficacia de ese proceso (estudio)
No es extraño que en gran parte de los tumores se haya encontrado una sobrexpresión de G6PD (estudio): el alto consumo de NADPH por parte de las células cancerígenas para mantener la producción antioxidante, su equilibrio redox y, por consiguiente, el alto ratio NADP/NADPH, podría explicar la síntesis aumentada de G6PD (estudio). Incluso otras moléculas localmente aumentadas podrían explicarlo, en virtud del listado anterior: los tumores presentan elevados receptores de insulina y elevados niveles de factores angiogénicos como VEGF que podrían conducir también a elevados niveles de G6PD. Pero recordemos que el cáncer es un proceso multifactorial donde las consecuencias se convierten en nuevas causas.
Las células con deficiencia en G6PD presentan más vulnerabilidad al daño oxidativo, y aunque esa deficiencia no parece afectar profundamente a la síntesis de pentosas (pueden crearse en el camino no oxidativo reversible), sí parece ser imprescindible en el mantenimiento de un correcto equilibrio redox de la célula. Su inhibición en las células tumorales podría conducir, por tanto, a un desequilibrio redox que la hiciera más vulnerable a la apoptosis o necrosis y a la sinergia con medidas oxidante citotóxicas.
Si el camino NO oxidativo está impedido, puede que se acumule ribosa-5P que no se recicla de nuevo hacia la glucólisis y dificultarse el aporte energético del tumor. Las reducciones tumorales suelen ser mayores cuando se inhibe el camino no oxidativo en vez del oxidativo, pero la inhibición combinada de ambos podría acarrear sinergias terapéuticas desastrosas para el tumor.
6PGD
6-fosfogluconato deshidrogenasa. Es la siguiente enzima del camino oxidativo de la PPP que conduce a más producción de NADPH y produce ribosa-5p. Aunque no ha sido tan ampliamente estudiada y no parece ser tan importante para el equilibrio redox, se ha sugerido que es vital para el desarrollo de algunos cánceres, y la inhibición de esta enzima llevaría a la célula a la senescencia (estudio, estudio).
La combinación de inhibición de estas dos enzimas de la vía oxidativa podría añadir un estrés oxidativo sinérgico.
TKT
Transketolasa. Es la principal enzima que interviene en el proceso reversible no oxidativo de la vía de las pentosas fosfato. Su inhibición incrementa el estrés oxidativo tumoral y conduce a una elevación de pentosas en las células tumorales sin participación en la vía catabólica de la glucólisis (estudio).
La TKT es una enzima dependiente de la tiamina (vitamina B1). Los pacientes de cáncer en estadios avanzados suelen presentar deficiencias de tiamina, pero al suplementar con dosis moderadas de esta vitamina parece conducir en ratones a un considerable crecimiento tumoral, tal vez debido a que se facilita la síntesis de la transketolasa. En cambio, cuando se suplementa con ultradosis se observa el fenómeno opuesto: reducciones tumorales, aunque no tan pronunciadas como los avances a dosis bajas. El crecimiento en relación con la dosis de tiamina sigue por tanto una forma de U asimétrica, y nos lleva a alertar del peligro de una suplementación con tiamina en enfermos de cáncer avanzado (estudio). También nos indica que impedir el acceso de la tiamina al tumor mediante el uso de antagonistas de la tiamina (como la oxitiamina y otros derivados) puede tener efecto terapéutico.
Para ser precisos se ha detectado la presencia en numerosos cánceres de un exceso de una proteína llamada TKTL1 (transketolasa like-1), que parece correlacionar con su agresividad (estudio) y cuyos niveles parecen predecir la supervivencia de pacientes de cáncer de colon (estudio).
Algunos estudios sugieren incluso la TKTL1 es una molécula clave, central y vital en el rápido crecimiento y viabilidad de toda clase de células tumorales, y que no sólo puede utilizarse su sobreexpresión como un marcador que mide de forma directa la agresividad tumoral, sino que puede considerarse un objetivo terapéutico de primer orden (estudio)
La inhibición conjunta de G6PD y TKT demostró conducir a reducciones tumorales mayores que las experimentadas por las inhibiciones de cada enzima, debido a que parece correlacionar con mayor dependencia glucolítica fermentativa, producción de lactato y degradación invasiva de la matriz extracelular (estudio, estudio).
Cómo deducir del estudio de la PPP potenciales tratamientos contra el cáncer e infecciones como la COVID-19
Una célula infectada con un virus se comporta de forma similar a una neoplásica: utiliza con mayor preferencia la vía fermentativa incluso en presencia de cantidades adecuadas de oxígeno (efecto Warburg), sobreexpresa enzimas glucolíticas y antioxidantes y capta altas cantidades de glucosa (estudio).
En realidad no es extraño: el efecto Warburg es típico de todo tejido con alta proliferación porque, como ya hemos explicado, necesita el uso de material anabólico que procede, en su mayor parte, de glucosa y glutamina. La vía de las pentosas fosfato es el camino limitante de dicho anabolismo y tanto las células neoplásicas como infectadas por virus han sido reprogramadas de similar manera para tender al crecimiento y a la proliferación.
Por esa razón tampoco es extraño encontrar que las terapias que están demostrando eficacia antineoplásica al inhibir ciertos caminos metabólicos habitualmente sobreexpresados en las células cancerígenas, también son eficaces contra infecciones. En este camino hacia la extrema particularización terapéutica que sólo da mucho dinero, nos olvidamos de ir a la raíz conceptual donde radica la verdadera potencialidad curativa.
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Hay estudios que encuentran correlaciones entre deficiencia de la enzima G6PD y menor riesgo de padecer cáncer. Aunque debemos coger con pinzas todo estudio observacional, sí nos sirve como inicio de indagaciones posteriores y en algunos se encontró un riesgo reducido en un 43,2% de sufrir cáncer de colon (estudio).
No es extraño, debido a la importancia que esta enzima tiene para el desarrollo neoplásico: cuando hay deficiencia de la G6PD, en la vía de las pentosas fosfato hay otros recursos para que la célula tumoral obtenga el material anabólico necesario para sus requerimientos proliferativos, pero no tantos para suplir las carencias de obtención de antioxidantes. Las células neoplásicas con alta proliferación producen altas cantidades de ROS, que necesitan ser contrarrestados. Si la defensa antioxidante es débil, el tejido neoplásico no podrá avanzar y recordemos que las mitocondrias tumorales suelen presentan deficiencias que podrían impedir la correcta generación mitocondrial de antioxidantes. Al depender en exceso de la protección antioxidante de la vía de las pentosas fosfato, la célula tumoral se ve impedida para avanzar en su proliferación si existe (o se induce) una deficiencia de la enzima G6PD: el desequilibrio oxidativo sería fatal para sus células.
Ese hecho nos permite deducir estrategias terapéuticas que induzcan mayor daño oxidativo mientras a la vez derriban los escudos antioxidantes de las células neoplásicas, pero también podría ser eficaz contra las infecciones YA iniciadas, donde las células infectadas también presentan elevada producción de ROS que necesitan ser contrarrestados.
Es habitual que muchas estrategias basadas en la inducción de un fuerte estrés oxidativo y que han demostrado eficacia antitumoral se desaconsejen a pacientes con deficiencias graves de la G6PD: al carecer sus glóbulos rojos de la protección antioxidante de esa enzima, el desequilibrio redox ante el asalto oxidativo de las terapias podría no ser contrarrestado y devenir una hemólisis. Usaremos ese hecho más adelante para deducir potenciales terapias eficaces.
Deficiencia genética de la G6PD, malaria e Hidroxicloroquina
La alteración genética que conduce a dicha deficiencia es la más extendida del mundo (afecta a unas 400 millones de personas), y aunque en muchos casos no produce síntomas (hasta que un desencadenante oxidativo la pone de manifiesto) y en general sólo provoca anemia leve y no alteraciones graves, las deficiencias más severas pueden conducir a una hemólisis (desintegración de los glóbulos rojos) que a su vez podría desencadenar una anemia hemolítica (artículo).
En personas deficientes de esa enzima, la escasa producción de antioxidantes puede conducir a un desequilibrio redox por un deficiente control del ratio glutatión oxidado/reducido, que se verá acentuado ante cualquier asalto oxidativo (mala dieta, sedentarismo, estrés, escasa exposición al sol, etc) que en otra persona sería eficazmente contrarrestado.
La mitocondria es otro de los centros de producción de antioxidantes (proceso demasiado importante como para que todos los huevos estén en una sola cesta). Las deficiencias de la enzima G6PD se ven habitualmente contrarrestadas por la acción de las mitocondrias en casi todos los tejidos, siempre que estas sean saludables y se encuentren en buen estado, pero hay casos donde eso no sucede: los hematíes carecen de mitocondrias, así que deben confiar en mayor medida en la defensa antioxidante que le proporciona la G6PD. Y recordemos que es probable que las células neoplásicas presenten de forma casi universal algún daño mitocondrial (en su membrana lipídica, en otras estructuras como en su cadena de transporte de electrones, en su ADN, etc).
Las personas con deficiencia severa de la G6PD parecen presentar mayor riesgo de infección. La correcta ejecución de la enzima parece proteger contra el inicio de las infecciones víricas (estudio) y su deficiencia deja al organismo más desprotegido frente a su asalto. No sólo el riesgo es mayor en estos pacientes, sino que la edad media de quienes se infectan de forma más grave es menor en el grupo de deficientes a esta enzima (estudio). Pero vamos a matizar más.
Las deficiencias genéticas de la enzima G6PD se concentran con mayor preferencia en los pobladores primigenios de algunas zonas: región mediterránea, África y Ásia. Hay además 5 categorías de deficiencia en función de la actividad residual de la enzima y de sus manifestaciones clínicas. La categoría I es la que define los menores niveles de actividad de la enzima y es más habitual en regiones mediterráneas que en africanas (estudio). Aunque la deficiencia de la G6PD está más extendida en regiones tropicales y subtropicales, es más habitual que en ellas la deficiencia sea más leve.
Se ha especulado que ésa podría ser una de las razones por las cuales se ha detectado tanta diferencia de letalidad entre regiones a causa del COVID-19, y que por ese motivo Italia o España, por ejemplo, han sufrido tanta mortalidad y mayor número de casos graves (artículo, artículo). Aunque es difícil discernir entre el bosque de múltiples potenciales hechos causales, debemos añadir este dato al cóctel del análisis, que se aborda con frecuencia de forma reduccionista y dicotómica.
Pero sigamos indagando y matizando.
La distribución de ciertas variantes genéticas de la deficiencia de la G6PD, más abundantes pero también menos graves, correlaciona casi perfectamente con la distribución de la malaria y se ha establecido la hipótesis de que ha sido un mecanismo adaptativo para resistir más eficazmente la infección del Plasmodium.
Las zonas con mayor porcentaje de población deficiente son algunas del sudeste asiático y, sobre todo, de África central y del sur.
El parásito ataca en primer lugar a los glóbulos rojos y necesita para su replicación de hematíes con óptimos niveles de GSH (glutatión), así que la deficiencia de G6PD puede presentar una protección frente a esa infección (estudio, estudio). Parece lógico que la deficiencia leve de G6PD haya sido un mecanismo adaptativo para protegerse frente a una amenaza endémica.
Este metanálisis sostiene que sólo hay correlación entre deficiencias de G6PD y casos leves de malaria, pero no en casos graves. También parece sostener la hipótesis de que las deficiencias de la enzima en los países donde la malaria es endémica deben ser moderadas para ser “útiles”. Las deficiencias severas, más habituales en los países del área mediterránea (y también más escasas) parecen ocasionar más problemas que beneficios.
La evolución parece haber provisto de un mecanismo que actúa como defensa ante un problema endémico, pero sin que ocasione un daño extensivo al organismo: las deficiencias leves podrían ser protectoras frente a cáncer y malaria, mientras que los niveles normales no (y las deficiencias severas son lógicamente dañinas a largo plazo por otros motivos). Para reflexionar: que una deficiencia pueda ser protectora nos dice algo acerca del mundo que hemos creado o heredado. Eso sí que es una “nueva normalidad”.
Al observar el mapa de extensión y mortalidad del COVID-19 en zonas africanas, comprobamos que hay correlación inversa con aquellas zonas donde hay una mayor prevalencia de deficiencias leves de la G6PD (en algunos países de África como Tanzania la padecen 1 de cada 5 personas) y COVID-19. Es decir, la protección contra la malaria que ofrece la deficiencia no severa de G6PD podría proteger también contra COVID-19.
En este mapa, algunas zonas donde la extensión de la deficiencia leve es más acusada, presentan menores tasas de infección por COVID-19, aunque recordemos que sólo son correlaciones y ni siquiera son perfectas.
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Si hay datos que hacen razonable suponer que la protección frente a malaria que ofrece la deficiencia leve de la G6PD es similar a la que ofrece frente a COVID-19, es razonable proponer la hipótesis de que ambas infecciones (una debida a un parásito y otra debida a un virus) comparten similitudes conceptuales y quizá tratamiento.
Pero en ese caso, quizá no sea la deficiencia leve de G6PD lo que protege frente a ambas afecciones. Quizá es el tratamiento habitual contra la malaria en dichas zonas lo que les protege también frente a COVID-19.
No seré yo quien defienda estas hipótesis (cuyas bases son aún débiles) como si fueran una certeza. Ya tenemos nutricionistas suficientes que sostienen sus férreos axiomas con el endeble andamiaje de la epidemiología como para que venga yo a hacer lo mismo, pero las correlaciones son primeros pasos que deben ser usados para continuar indagando. Además, no es lo mismo apoyar con estudios epidemiológicos certezas que explican con reduccionismos obesidad, diabetes o cáncer (enfermedades multicausales), que usarlos para mejorar la visión de enfermedades infecciosas cuyos orígenes causales son mucho menos complejos y que pueden ser asignados a patógenos concretos.
Demografía, cultura, situación legal que permite unas medidas u otras, tasas de comorbilidad y obesidad, predisposiciones genéticas, etc, son sólo algunos de los muchos factores que deben ser tenidos en cuenta a la hora de analizar el diferente patrón de contagio y letalidad por COVID-19 en cada zona del mundo. La complejidad debe ser tenida en cuenta antes de emitir juicios sumarísimos. Tarea difícil, cuando no imposible, en el mundo de tuiter.
Otro factor de salud muy importante a tener en cuenta en ese cóctel de múltiples factores que influenciarían tanto el inicio y desarrollo del cáncer como de COVID-19 es el metabolismo del hierro, que abordamos en otro apartado del libro. La deficiencia de G6PD es sólo una de las posibles enfermedades sanguíneas genéticas (con diferentes variaciones funcionales del tipo de hemoglobina –artículo) que aparecen con más frecuencia en países donde la malaria es endémica y que podrían ejercen un papel protector frente al parásito (anemia falciforme, talasemia, etc), pero que implican una mayor morbilidad y mortalidad cuando la padecen habitantes de zonas libres de malaria (artículo, estudio).
Teniendo en cuenta las limitaciones evidentes de estas hipótesis, que sólo pueden ser débilmente defendidas, sigamos no obstante indagando y matizando:
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El Plasmodium parasita los hematíes y usa la hemoglobina como principal nutriente, y los fármacos antimaláricos actúan previniendo ese secuestro por parte del parásito (estudio). Se ha hipotetizado que COVID-19 es antes una enfermedad sanguínea que respiratoria y que la infección ataca primero a los glóbulos rojos, produciendo una hemoglobinopatía similar a la de la Malaria.
Los signos invitan a considerar esa hipótesis como probable: la afección produce un déficit de oxigenación de tejidos debido a la hipoxia e hipercoagulación, similar al que se observa en la malaria (estudio).
La relación entre inflamación, angiogénesis, malignidad y pronóstico está bien establecida, incluso en tumores líquidos: a mayor angiogénesis mayor agresividad, mayor probabilidad de metástasis y peor pronóstico (estudio)
La angiogénesis guarda también una directa relación con la hipoxia: a mayor hipoxia, mayor angiogénesis y, por tanto, mayor agresividad tumoral. Es una de las claves más sólidamente demostradas en inmunerables estudios (estudio, estudio, estudio) que explica con claridad el avance tumoral y que debemos tener bien presente en todo momento a la hora de definir una estrategia anticáncer.
Los que habitan en zonas con alta altitud parecen presentar menores riesgos de padecer COVID-19, quizá (es sólo uno de los posibles factores, claro) debido a su mejor aclimatación a la hipoxia gracias a su elevada producción de hematíes (estudio), lo cual apoyaría aún más la visión de la pandemia como una enfermedad fundamentalmente sanguínea. Pero también hay una correlación entre habitar en elevadas altitudes y menores tasas de cáncer (estudio).
Un estudio reciente parece apoyar esta hipótesis, al detectar un patrón de crecimiento vascular aberrante en el endotelio pulmonar de los enfermos de COVID-19, que ocasiona abundantes coágulos pulmonares y que no se aprecia en los enferemos de gripe común (estudio, artículo que comenta el estudio).
La hipoxia, que desencadena el factor de crecimiento por hipoxia (HIF-1α), uno de los principales reguladores del metabolismo del oxígeno, es un factor de importancia capital que conduce a la proliferación, a la síntesis exacerbada de factores angiogénicos y a la abundancia de citoquinas proinflamatorias, dedicadas a “reparar” tejidos, mientras se inhibe la faceta citotóxica del sistema inmune: un fenómeno de hiperinflamación proliferativa con sobreabundancia de especies imunitarias reparadoras que intentan “curar” sin parar una herida inexistente, de forma similar a como sucede en cáncer. La hipoxia, la proliferación y la inflamación reparadora van de la mano.
La hipoxia es un fuerte desencadenante del proceso de angiogénesis, esto es, formación de nuevos vasos sanguíneos (estudio). Tiene sentido, porque la hipoxia es la señal que le dice al organismo que probablemente haya una herida o una isquemia, un corte de suministro sanguíneo que debe ser reparado: de ahí la abundancia de factores inflamatorios reparadores y de señales para comenzar a revascularizar la zona. Es adecuado que eso suceda en heridas e isquemias, pero cuando sucede en neoplasias u órganos de un paciente con una infección, el remedio es peor que la enfermedad. Ahí radica en realidad la letalidad del cáncer y de infecciones como COVID-19.
El proceso de creación de dichos vasos sanguíneos, que se observa con preferencia en los pulmones de enfermos avanzados de COVID-19 es el de la intusucepción, donde los vasos se dividen y bifurcan en varios. Es también un mecanismo de angiogénesis habitual en cáncer, junto con el de vessel co-option por el cual el tumor usa y modifica vasos adyacentes y ya creados para alimentarse. Es decir, tumores e infecciones suelen usar redes vasculares ya existentes y las modifican profusamente, aunque de formas poco eficientes, construyendo abundantes “culos de saco” y bifurcaciones aberrantes que, en realidad, dificultan la correcta difusión de la sangre y empeoran el problema de la hipoxia en vez de solucionarlo.
El proceso de creación de novo por parte del tumor de nuevos vasos sanguíneos se llama vasculogénesis, es diferente al de la angiogénesis y requiere la presencia de factores de crecimiento distintos. Además, el tumor también impulsa la creación de nuevos caminos linfáticos, o linfangiogénesis. Debemos tener todo esto en cuenta para plantear tratamientos eficaces: el término “angiogénesis” se queda corto para abarcar la complejidad de los caminos de neoconstrucción vascular de cáncer e infecciones. Hablo de este tema en el apartado dedicado al Sistema Inmune del libro Cáncer Integral, ya disponible.
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Lo que estos datos nos dicen es que probablemente la hipoxia no provendría de un impedimento pulmonar, sino de un problema sanguíneo. La neumonía sería entonces una consecuencia de la hipoxia original (que radicaría en la dificultad de la sangre de oxigenar los tejidos) y no el origen del problema. Definiría así a la COVID-19 como una enfermedad de comportamiento similar al de la Malaria y, por tanto, susceptible de ser tratada con similares drogas, sobre todo para evitar el inicio y la progresión de la enfermedad, no tanto para tratar la respuesta inflamatoria del organismo a la hipoxia, que parece casi otra enfermedad diferente.
Por tanto la ventilación mecánica en etapas avanzadas de la enfermedad (cuando lo importante no es tanto el virus sino la respuesta inflamatoria del organismo a la hipercoagulación e hipoxia, que es exactamente lo mismo que sucede en el tejido neoplásico) probablemente estaría desaconsejada, porque el problema quizá no radique en los pulmones sino en la incapacidad sanguínea de oxigenar los tejidos y habría que tratar la causa primigenia de la hipoxia, mejorar el metabolismo tisular del oxígeno, tratar la hipercoagulación y, de esa forma, detener la hiperproliferación asociada y la inflamación.
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Pero antes de llegar a esa etapa avanzada, lo inteligente sería impedir o dificultar la entrada del virus en la sangre en etapas iniciales, porque eso impediría la progresión hacia la cascada inflamatoria exponencial realmente peligrosa. Y eso es justo lo que hacen fármacos contra la malaria como la Hidroxicloroquina (o los derivados de la Artemisia, como los extractos de Artemisina o fármacos como el Artesunato o la Artemisona).
Al ser un ionóforo del zinc, la HQ actúa facilitando la entrada del zinc a la célula, que ejerce efectos terapéuticos poderosos (estudio). Si tenemos en cuenta que en cáncer o infecciones hay una fuerte correlación entre gravedad de la enfermedad y bajo nivel de zinc o alto ratio cobre/zinc, es lógico comprobar que la acción de la Hidroxicloroquina mejora al suplementarse adicionalmente con Zinc.
No entender estos conceptos es lo que puede estar matando a tanta gente:
- Que el asalto al organismo del virus puede ser sanguínea, y detener ese inicio con fármacos que hacen lo mismo frente al parásito Plasmodium podría impedir que la enfermedad se inicie o que progrese a etapas donde el daño es la hipoxia y la respuesta inflamatoria.
- Que la hidroxicloroquina detiene al parásito y al virus en etapas previas, pero que sus efectos se multiplican al añadir zinc.
- Que la COVID-19 en etapas iniciales es casi una enfermedad diferente a la COVID-19 en etapas avanzadas y algunos fármacos no hacen el mismo efecto en la primera que en la segunda etapa, donde se requiere una estrategia más agresiva y diferente de terapias combinadas. Es injusto juzgarlos de forma global por lo que hacen en una etapa en la que la ayuda que aportan es más escasa
La Hidroxicloroquina se ha usado con frecuencia en pacientes de COVID-19 sólo en etapas avanzadas y sin apoyo suplementario de zinc, lo cual da una imagen distorsionada de su utilidad, la de una droga que lleva tratando malaria, Lupus o artritis reumatoide con éxito y escaso daño desde hace décadas. Se han confundido además los daños cardíacos que COVID-19 puede infligir con el efecto de la Hidroxicloroquina, que ha demostrado en realidad ser protectora frente e ECV (estudio).
Eso es lo que puede hacer la Hidroxicloroquina (más zinc) y otros antimaláricos como la Artemisina (quizá también otros antiparasitarios): impedir que la enfermedad se inicie o progrese hacia algo más grave, pero serán menos útiles en etapas avanzadas, donde hay un estrés respiratorio que facilita un shock séptico y un fallo multiorgánico. En esa etapa el organismo debe recuperar su capacidad de oxigenación, impedir la hipercoagulación y reducir la inflamación reparadora mientras se repone la capacidad citotóxica del sistema inmune.
¿Es la Hidroxicloroquina una “cura”? Ni de lejos, sobre todo si se aplica muy tarde. Sólo es un fármaco a tener en cuenta sobre todo como profiláctico y en etapas tempranas de la enfermedad, que debe usarse como parte de una estrategia combinada y sinérgica, diferente en función del estado de la enfermedad, pero que sí puede impedir al combinarse con zinc cierto número de progresiones, significativamente por encima de lo que la propia evolución de la enfermedad suele producir, y así evitar miles de hospitalizaciones y muertes.
El ahorro no sólo sería en vidas humanas sino en costes hospitalarios.
Intentaré escribir más adelante un artículo que recoja la historia acelerada del auge y probable caída en desgracia de la hidroxicloroquina, analizando los estudios.
En ese análisis estará incluido el absolutamente vergonzoso observacional publicado en The Lancet con datos muy probablemente fabricados. De momento ha conseguido lo habitual: detener los ensayos que intentaban que hubiese la tan «cacareada» evidencia y sembrar sospechas sobre una terapia potencialmetne beneficiosa, no patentable o barata, que podría ensombrecer el negocio billonario de los remedios «nuevos» y patentables.
Terapias basadas en la vía de las pentosas fosfato y en la deficiencia de G6PD
Establecemos la hipótesis de que aquellas terapias desaconsejadas para pacientes con deficiencias de la G6PD, serán probablemente útiles en pacientes de cáncer o infecciones, al señalar una acción que induce un potente desequilibrio oxidativo, más peligroso para aquellas células con alta proliferación y producción de ROS como las neoplásicas e infectadas (estudio, estudio, estudio, estudio).
Las estrategias que deducimos, basadas en la vía de las pentosas fosfato exacerbada, son de varios tipos y pueden ser complementarias:
- Proporcionar la menor cantidad posible de combustible metabólico (en este caso glucosa) a la sobreexpresada vía de la pentosas fosfato para que no puedan obtener de ella ni material anabólico ni antioxidantes protectores. Las medidas que, combinadas, permiten regular con eficacia el metabolismo de la glucosa ya las conocemos:
- Dieta cetogénica
- Ayuno
- Sol
- Higiene circadiana y lumínica
- Sueño
- Control del estrés
- Ejercicio físico de fuerza
- Suplementación específica: magnesio, taurina, niacina, triglicéridos de cadena media, etc.
- Inhibidores de la gluconeogénesis como metformina o berberina
- Proporcionar a las células infectadas y neoplásicas análogos estructurales no metabolizables de la glucosa, que una vez dentro de la célula neoplásica o infectada desequilibren aún más el balance redox y no puedan obtener de ellos sustratos anabólicos: vitamina C a altas dosis, glucosamina, etc.
- Usar estrategias que, aunque no estén basadas en análogos estructurales de la glucosa, impongan igualmente un fuerte desequilibrio oxidativo en células tumorales o infectadas. Si nos guiamos por algunas de las desaconsejadas para enfermos de deficiencias graves de G6PD, la lista es reveladora. Algunas de esas sustancias son: cloroquina, ozono o azul de metileno. La vitamina C a altas dosis también desequilibra el balance redox por esa vía, además de como análogo estructural no metabolizable.
- Inhibidores de las enzimas limitantes de los diferentes pasos de la vía de las pentosas fosfato (G6PD, 6PGD, TKT y la proteína TKTL1) y, a ser posible, mediante vías de administración que limiten sus efectos al ámbito local del tumor, NO a los tejidos sanos, o lo menos posible. Y mejor (como siempre) si se combinan inhibidores de cada enzima en una estrategia sinérgica. Listo sólo algunos ejemplos. Hablaré extensamente de estas y otras moléculas en el apartado práctico del libro Cáncer Integral. Por supuesto nadie paga para que haya ensayos suficientes para confirmar su utilidad, pero es interesante indagar en su potencialidad.
- Inhibidores de la G6PD: DHEA (dehidroepiandrosterona), Polydatin.
- Inhibidores de la 6PGD: Physcion, 6-aminonicotinamide.
- Inhibidores de la TKT y TKTL1: Oxitiamina (y otros análogos de la tiamina), hidroxifenilpiruvato, Tavargenix, somatostatina .
La idea es encontrar inhibidores selectivos y poco tóxicos de esas enzimas (que puedan probarse con bajo riesgo/beneficio incluso aunque no existan ensayos fase III), que puedan enviarse específica y localmente al tumor para evitar aún más efectos tóxicos en células sanas (mediante ciertas formas de administración) y que puedan usarse de forma combinada por ejercer sinergia entre ellos y con las otras medidas crónicas (alimentación, ejercicio, ayuno, etc).
Para eso estamos aquí: para ir adonde los mediocres seres de luz de ambos “bandos” nos dicen que no debemos ir, que no tenemos derecho a ir.
¿Vamos?
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Hola Alfonso,
Gracias por este artículo y por tu dedicación divulgativa.
Hablas de dieta cetogena, ayuno, suplementación,…
Pero a pesar de nombrar aspectos sinérgicos del Zn, no mencionas nada de suplementacion del mismo para tener un sistema inmunene ante indeseados huéspedes. Hay un estudio sobre reducción de tiempo de recuperación en la gripe.
¿Cual es tu opinión?
Hola, Raúl,
En realidad sí hablé del zinc, aunque no tan profundamente como hablo en el libro, en este artículo. Es una de las 19+1 medidas que mencionaba en este artículo:
https://cancerintegral.com/19-medidas-antiviricas-tambien-antitumorales/
Un saludo
Excelente artículo, como siempre, muchas gracias, acabo de ver el último video de Ernesto Prieto Gratacos y quede en desvastado, entendi que tuvo que cerrar el centro de terapia metabólica que tiene en Buenos Aires, esto es muy triste.
Es tristísimo. Lo lamento muchísimo. Uno de los mamarrachos de siempre se ha puesto a difamarlo. Espero que pueda retomar con más fuerza.
Vaya, pues parece que has dado en el clavo y que puede que incluso haya habido oscuros intereses en la difamación de la hidroxicloroquina.
Echa un ojo;
https://www.elespanol.com/ciencia/salud/20200604/actriz-porno-datos-inexistentes-estudio-enterro-hidroxicloroquina/494951969_0.html
Hola, Gonzalo,
Sí, sigo atentamente el culebrón. Acaba de ser por fín retractado esa vergüenza de artículo. Espero que haya una exhaustiva investigación
https://www.thelancet.com/lancet/article/s0140673620313246
Saludos
Hola Alfonso no salgo de mi asombro al ver cual brillante es tu analisis, tuve que recurrir a mis libros de bioquimica, para recordar con detalle la via de las pentosas fosfato, te agradezco y es cierto que nos da un pie para indagar en esta sospechosa correlacion,Ojala la curiosidad de aquellos que tienen los medios para investigar, fuera tan fuerte como la que tu tienes. nNo salgo de mi asombro en lo de Pietro Gratacos, no se lo que ha pasado con el y vivo en Buenos Aires pero hace varios años encontre uno de sus libros en una libreria no sabia quien era, pero su libro fue para mi la apertura a una nueva forma de pensar la biologia del cancer. enfermedad que se llevo a mi padre y tambien tuvo mi madre.Que pena lo he recomendado muchas veces .Ojala pueda seguir pues es muy importante contar con los tratamientos que el propone, Abrazos y muchas gracias
Gracias, Silvia, espero que este sólo sea un mal trago del que Ernesto salga fortalecido.
Un saludo.
Combinacion Vitamina C y Dieta «que imita el ayuno»
https://www.nature.com/articles/s41467-020-16243-3
Hola Alfonso,
Estoy aprovechando tus articulos desde 5 años. Te doy la gracia porque tus analisis son siempre muy brillantes y utiles para todos los infermos y sus familias y sobre todo los investigadores. Hay una peticion aqui en Francia para legalizar el cultivo y la venta de la artemisia anua, prohibida desde que Big pharma y la OMS lo decidieron y emponeron en Europa su ley.
Estoy muy mal tras lo que occurio a Ernesto Prieto Gratacos y a su maravilloso equipo.
Ojala que se resuelta pronto el problema con esos ignorantes que le arremeteron.
Has visto tambien que venguenza este articulo d’el Lancet contra el uso de la cloroquina. El debate es muy duro aqui en Francia, donde el empleo de cloroquina es tambien prohibido…
Saludos y otra vez muchimas gracias !
Gracias, Zohra, esperemos ue la cordura reine y la artemisia y Ernesto sean exonerados.
Esa estrategia de cuatro pasos que describes ¿se está experimentando integralmente en algún sitio o es una hipótesis plausible?
Hola, Carlos,
No, que yo sepa no se usa como tal. Es, como dices, una hipótesis que creo plausible poner en práctica, junto con otros «puntos de presión» potencialmetne sinérgicos que voy investigando
Un saludo
HOLA, Me llamo Haydeé y tu artículo lo he leído y releido mas de 4 veces y simplemente me parece BRILLANTE e INCREÍBLE todo ese Análisis y correlación entre la malaria y el Covid-19 y el cáncer, al leer supuse que el que escribía era un Bioquiímico clínico o algo así , pero debo manifestar mis respetos y admiración, por tremendo aporte, coincido en que se le ha hecho tremenda mala fama a la hidroxicloroquina,m pero revisndo sus acciones farmnacologicas la hidroxicloroquina puede inhibir la replicación del SARS-CoV-2 in vitro en vivo creo aun no hay certeza, pero posee efectos antiinflamatorios, inmunosupresores y moduladores de la respuesta inmunitaria. GRACIAS POR DARNOS LUCES DE CONOCIMIENTO Y ESPERANZA.
Muchas gracias por tus palabras, Haydeé
Un abrazo
Como ves lo del uso de Tagrisso, también llamado osimertinib en Cancer de Pulmon
https://www.cordobabn.com/articulo/salud/descubierto-nuevo-tratamiento-cancer-pulmon-muestra-elevada-eficiencia/20200612191159049315.amp.html
Hola, Nico,
Pues que los titulares, como siempre, son exagerados cuando menos: siguen vivos a los 18 meses el 83% de pacientes con Osimertinib frente al 71% al ser tratado con otro inhibidor estándar de la tirosina kinasa-EGFR. No están mal, comparados con otros fármacos, desde luego son mejoras, pero tampoco para tirar tantos cohetes y NUNCA serán curativos: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29151359/
Como siempre, enfocarse en «mutaciones» implica hacerlo en zonas de cada tumorcon el objetivo de patentar muchos fármacos), nunca en lo que TODOS los tumores comparten y, por tanto, NUNCA srán acciones curativas, sobre todo porque se prueban secuencialmetne, en monoterapia, en vez de testear combinaciones sinérgicas: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4940973/
Estoy esperando a que los titulares sean igualmente exagerados para bien con otras medidas no patentables.
Un saludo.
Vieron la entrevista con el director del Atlas del Genoma del Cáncer, Jean Claude Zenklusen
https://www.bbc.com/mundo/amp/noticias-53144360
Dejo algunos «puntos interesantes»:
– «El cáncer es mi enemigo personal»
– Las enfermedades se dividen en enfermedades genéticas y metabólicas
Las metabólicas son enfermedades que se producen por un desbalance del metabolismo que no parece tener base en una mutación genética
– El Parkinson, por ejemplo, es una enfermedad metabólica que tiene muy poco elemento genético.
El cáncer, en cambio, tiene elementos metabólicos, pero es 95% genético.
– El problema es que cuando la gente piensa en cáncer piensa en una enfermedad.
En realidad el cáncer son algo así como 300 enfermedades diferentes
– Por eso yo creo que vamos a cambiar el sistema. El cáncer como sentencia de muerte tiene los días contados, no el paciente sino el cáncer.
Y la otra cosa creo es que en 20 años, con más datos y una vez que sepamos cómo responden más pacientes a las distintas terapias, el cáncer no va a ser una sentencia de muerte
Uno no puede evitar pensar, si por un lado los medios de comunicacion nos dicen que cada dia le «estamos ganando la batalla al cancer» por que estos cientificos estiman (casi como cubriendose las espaldas) un plazo tan largo (2040 – 2050) para el control de la enfermedad ???
Lo bueno que en Nature parece que estan tomandose cada vez mas en serio el uso complementario del ayuno
https://www.nature.com/articles/s41467-020-16243-3
https://www.nature.com/articles/s41467-020-16138-3#Abs1
Hola, Sergio,
¿Qué evidencia tendrá para afirmar el porcentaje exacto que tiene de «cada cosa» cada enfermedad. Y esa separación pulcra entre enfermedad metabólica y genética revela que la mente de muchos «científicos», incluso algunos top, no se diferencia de la de burócratas rellenadores de formularios. Es espantoso el reduccionismo y acartonamiento cognitivo de estos señores.
Pero, claro, sería cómico que el encargado de hacer el mapa genómico admitiera que les salió un cuadro abstracto del que no pueden obtenerse patrones y terapias accionables ni razonables. Sería una debacle reconocer que toda tu vida profesional ha estado conceptualmente errada.
Un saludo y gracias por el comentario
Hola buenas tardes mi nombre es Charo y me detectaron un oligodendroglioma grado 2 en 2011,he sido operada en cuatro ocasiones con éxito puesto que está en una zona accesible, en 2014
Tras el análisis del tumor operado me dijeron que era grado 3 y desde entonces radioterapia y Temodal ,mi última operación fue el 28 de mayo en La Paz,todo volvió a salir bien y me quitaron lo k había sigue siendo grado 3, pero ahora quieren darme Avastin y yo no confío mucho en ese fármaco por todo lo que he leído sobre el ,yo preferiría seguir con Temodal y probar su combinación con la Oncotermia que opinas tú?, tb llevo un mes en cetosis puesto k leí los posibles beneficios y practicó el ayuno intermitente ,además de que utilizo algunos suplementos….(curcumina, cardo mariano, vitamina C,alga Clorella etc…Un saludo y gracias por tu esfuerzo!!!
Hola, Charo,
Lo primero te pido perdón por la demora al responder, se me pasó tu comentario. Lo siento mucho.
El Avastín sólo es útil si se usan UNAS POCAS DOSIS DURANTE MENOS TIEMPO del estándar, y a dosis más bajas que las recomendadas y si se COMBINA CON OTRAS COSAS. Avastín enr ealidad permite un flujo estable inicial mejor de la sangre y que lleguen las moléculas terapéuticas al tumor, pero después, PRODUCE MÁS ANGIOGÉNESIS,justo lo que se supone que evita.
Hay casos de getne que remitió su cáncer con el uso de avastín de esa forma: poco y en poca cantidad, mientras complementa con otras cosas.
Lo estás haciendo bien. Espero que te sirva lo que cuento en el blog.
un abrazo
Exelente dicen que no hay cura de cáncer de cueyo de útero x hpv es verdad
Hola, Cármen:
1-No hay TIPOS de cáncer, todos presentan las mismas características metabólicas
2-Los cánceres que aparecen en ciertos órganos con más difíciles que otros en curarse
3-Hay ejemplos de remisiones en todo tipo de cáncer, pero hay que seguir una estrategia de acciones combinadas con el estándar
Un saludo
Una buena !!!
Primera publicacion cientifica del uso exitoso de la Ozonoterapia en Covid 19
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1567576920314946
¡Qué bueno!
¡Muchas gracias, Carlos!