Macrófagos asociados al tumor

Lácteos y cáncer (III): el papel de los macrófagos en el cáncer. Gc-MAF y derivados.

Gc-MAF es una de las sustancias más sujetas a esperanza y controversia de cuantas me he encontrado, y eso es mucho decir cuando uno investiga en el tema del cáncer, ya de por sí controversial.

Cada vez que algún tema desata las iras de ciertos grupos enfrentados, algo chirría ante las afirmaciones rotundas de uno y otro lado y suspendo el juicio hasta reunir los datos y saber si puedo emitir una opinión. Que yo sepa en eso consiste el auténtico escepticismo.

Sólo sé con certeza que la polarización asegura diatribas interminables y estériles entre pseudoescépticos y creyentes convencidos en el GC-MAF, o sea, entre creyentes de religiones enemigas. Nada nuevo bajo el sol, pero aquí no estamos para hacer prevalecer ninguna forma de ego, sino para ayudar a los pacientes. Revisemos, por tanto, los datos disponibles.

Este artículo es un pequeño extracto perteneciente al capítulo dedicado a la microbiota del libro Cáncer Integral.

El papel de los macrófagos y su fenotipo.

En 1991, el bioquímico japonés Nobuto Yamamoto proclamó que había encontrado un activador de macrófagos con extensas propiedades inmunomoduladoras. Más tarde sus utilidades se extenderían supuestamente a numerosas patologías: autismo, infección por VIH o cáncer.

En el capítulo del libro dedicado al sistema inmune ya habíamos hablado ya de los macrófagos, y de su controvertido papel en el cáncer. Los macrófagos asociados al tumor (TAMs) suelen ayudar a que éste se desarrolle, pero en otras ocasiones han demostrado jugar un papel opuesto, dependiendo de la activación de su fenotipo.

Los macrófagos presentan dos fenotipos principales, M1 y M2, que tienen roles opuestos, y pueden ‘virar’ de un estado al otro en función de las condiciones externas, probablemente asociadas al inmunometabolismo, es decir, al “paisaje” bioquímico y metabólico del tejido y órgano donde residan.

Aunque no funcionan siempre en forma de interruptor y hay estados intermedios, su modo colectivo de relacionarse con su entorno tisular es básicamente dual: el fenotipo M1 tiene un comportamiento citotóxico contra amenazas (“ataca”), mientras que el fenotipo M2 tiene un comportamiento reparador del tejido (“defiende”). A grandes rasgos, y teniendo presente que es una sobresimplificación para entendernos, las enfermedades autoinmunes se caracterizan por una activación excesiva del fenotipo M1, mientras que los TAM, macrófagos asociados al tumor, son preferentemente activados en un fenotipo M2.

Conseguir que dichos TAM se activasen desde un fenotipo M2 a uno M1 sería como tener un “espía interno” que “cambiara de bando” y, en vez de reparar el tejido neoplásico y ayudarlo a crecer, se dedicase a atacarlo y diezmarlo. Sería una estrategia terapéutica universalmente eficaz en toda neoplasia y utilizaría nuestras propias defensas para alcanzar resultados terapéuticos. Por eso está entre mis 5 mejores objetivos terapéuticos.

Finalmente, recordemos también que los macrófagos, independientemente de su fenotipo, necesitan activarse: pasar de un modo de observación a otro de ‘pelea’, en función de proteínas externas que los catalicen.

La Vitamin D-binding protein (DBP o proteína unida a vitamina D), también conocida como globulina gc, es una proteína naturalmente promovida por los linfocitos T y B, perteneciente a la familia de las albúminas, que se asocia a la vitamina D y se encarga de llevarla a los tejidos. Yamamoto proponía que una de estas globulinas gc podía transformarse, tras desglicosilación, en una MAF, o proteína activadora de macrófagos. Dicha activación consistía en exacerbar las cualidades antitumorales de los macrófagos, que se encargaría así de fagocitar las células neoplásicas (estudio).

Las DBP se consideran ya (hay bastantes estudios al respecto, no es cuestión de opinión o creencia) como una proteína multifuncional de gran importancia clínica que, entre otras funciones, puede modular la respuesta inmune e inflamatoria (estudio).

Yamamoto proponía que una de las formas mediante las cuales el tumor escapaba de la acción antitumoral del sistema inmune era mediante la síntesis en abundancia de la enzima Nagalasa (α-N-acetylgalactosaminidasa).

Esta enzima desglicosilaba la proteína gc (DBP), que no podía convertirse en un factor activador de macrófagos (MAF) e inducía una potente inmunosupresión. Adicionalmente, parece estar involucrada en los procesos de degradación de la matriz extracelular que acompañan la invasión de las neoplasias malignas.

La clave según su hipótesis consistía por tanto en reducir los niveles de Nagalasa y reactivar la faceta antitumoral de los macrófagos.

Baste decir que, de ser cierto, sería un descubrimiento excepcional, porque la clave de la inmunoterapia (si hablamos de curación, porque si hablamos de ganancias esa clave sería otra), consistirá en encontrar el punto de presión para que nuestro sistema inmune haga el trabajo sucio por nosotros. Si encontramos un regulador maestro habremos dado con la clave de numerosas enfermedades.

A partir de ese punto, la explosión del GC-MAF (en círculos ‘no oficiales’, claro está, aún vuela por debajo de los radares de la prensa ‘seria’) ha sido casi exponencial: se han multiplicado las clínicas y los supuestos reportes de remisiones de cáncer y otras dolencias, y el barullo de sus oponentes ha ensordecido a los datos.

Datos disponibles y controversia.

En primer lugar, el valor pronóstico de los valores de NaGalasa en suero y su relación con los tumores parece haber sido comprobada por diversos grupos de trabajo, aunque hay dudas al relacionarla con la desglicosilación del DBP.

  • Los niveles de Nagalasa correlacionaban con los estadios de la enfermedad de 210 pacientes de carcinoma de cuello de útero (estudio).
  • Ratones con carcinomas mostraban niveles de Nagalasa que parecía proceder exclusivamente de las células cancerígenas. Cuando aumentaban se producía un nuevo crecimiento del tumor a los pocos días, pese al tratamiento previo (estudio).
  • Yamamoto publicó un trabajo que relacionaba la inefectividad del sistema inmune ante las infecciones con la enzima Nagalasa (estudio).
  • Yamamoto de nuevo dice haber confirmado las correlaciones entre Nagalasa y estadio y gravedad de pacientes con cáncer oral (estudio).
  • Se estudiaron los niveles de Nagalasa en diversas líneas celulares tumorales y se encontraron niveles mayores que en tejidos sanos, y características bioquímicas diferentes. Además, el GcMAF activó sustancialmente los macrófagos, aunque en menor medida con niveles más elevados de Nagalasa tumoral (estudio).
  • Sin embargo, en un estudio realizado en 2009 en la Universidad estatal de Arizona, no consiguieron correlacionar la desglicosilación de la DBP con la inactivación de los macrófagos en pacientes de cáncer (aunque no mencionan los niveles de Nagalasa). Es decir, hay pruebas abundantes que consideran que esa inactivación es característica del cáncer, pero no hay evidencias sólidas del porqué (estudio).

Yendo al grano, los acontecimientos extraños comenzaron con las pruebas clínicas emprendidas por Yamamoto, que provocaron la intervención de las “autoridades“ (Anticancer Fund, dedicada a ofrecer a los pacientes opciones expandidas de tratamiento basadas en la “evidencia”) para que en algunos de ellos se publicaran sendas notas de retractación.En 2008 Yamamoto probó el Gc-MAF en 16 pacientes de cáncer de mama no anémicas y proclamó que las pacientes llevaban más de 4 años sin recurrencias (estudio) El estudio fue entonces obligado a retractarse por motivos que parecen razonables: no se explica el estadio de las pacientes en el momento de comenzar a usar Gc-MAF, y todas ellas “habían sido tratadas previamente con terapias convencionales”. Además, “sólo basa el supuesto éxito de su tratamiento en los niveles séricos de Nagalasa encontrados” Este hecho es muy explicativo del mundo de desinformación que vivimos.

Aunque es cierto que las pacientes habían sido tratadas previamente, incidir en ese hecho induce a pensar que la ausencia de recaída es debida a dichos tratamientos, pero, si se trata de cánceres metastásicos, sabemos que eso no es cierto: una vez establecida la metástasis, el cáncer será incurable por la medicina estándar.

Aunque no se explique el estadio de las pacientes, de nuevo el término ‘metastásico’ es suficientemente explicativo: cuando hay metástasis no hay quimioterapia convencional que la frene, y un período de 4 años sin recurrencias es significativo. Pero la nota de retractación está en lo cierto cuando afirma que la palabra metastásico fue empleada por Yamamoto basada en los niveles de Nagalasa, NO en pruebas que detectaran dichas metástasis. Esto es importante.

1. Emplear los niveles de Nagalasa para constatar que no hay recurrencia no es científicamente admisible, porque no se ha demostrado una relación de causa- efecto entre ellos. Sí hay evidencias que demuestran la correlación, pero no se ha demostrado la relación causa-efecto fuera de toda duda.

Es decir, el estudio utiliza la palabra cáncer metastásico utilizando un parámetro que debe demostrar ser pronóstico de metástasis. El estudio no puede usar como prueba algo que debe ser aún probado, aunque existan evidentes correlaciones. Son este tipo de triquiñuelas las que denunciamos en los estudios llevados a cabo por empresas farmacéuticas, que ponen a prueba otros fármacos, y no podíamos ser menos rigurosos con éste.

A los ‘civiles’ nos bastan a veces las correlaciones razonables para autoexperimentar si se repiten en varios estudios preclínicos, el compuesto demuestra eficacia en ratones y ausencia de efectos secundarios. Y GC-MAF cumple esas características. Pero no podemos pasar por alto las inconsistencias, porque será como darle gasolina al enemigo.

Me gustaría que la misma ortodoxia ofendida se hubiera aplicado a otros estudios lamentables que han conducido a la comercialización de fármacos inútiles, y sospecho que si el Gc-MAF fuera el niño bonito de una gran Farma esto no habría sucedido, pero dichas asimetrías injustas no son óbice para no reconocer las inconsistencias de estos estudios

2. En otro estudio del mismo año, con 16 pacientes de cáncer de próstata (no anémicos, esto es importante), Yamamoto sólo midió los niveles de Nagalasa alcanzados tras la aplicación de Gc-Maf, que fueron muy bajos (y correlacionaron con los niveles de PSA), hasta alcanzar el nivel de los participantes sanos del grupo de control (estudio) De nuevo, no podemos establecer relaciones de causa-efecto, pero si algún día existen podremos usar este estudio como argumento.

3. Por último, en un estudio con pacientes de cáncer colorrectal, Yamamoto utilizó la misma ‘lógica’ que en el estudio de pacientes de cáncer de mama y fue, de nuevo, obligado a retractarse por el Anticancer Fund (nota de retractación).

No hay evidencias de que los cánceres colorrectales que utilizó para ‘probar’ sus tesis sean metastásicos, sólo demostró que el uso de Gc-MAF hacía bajar los niveles de Nagalasa. Pero aunque por otros estudios se han establecido correlaciones entre dichos niveles y la progresión y estadio de los cánceres, no podemos asegurar que haya una relación causa-efecto.

El río revuelto

Como si las autoridades y organismos no pusieran de por si las cosas difíciles, algunos “científicos” se encargan de darles munición.

Numerosas clínicas que aplican Gc-MAF han surgido por todo el mundo, algunas de las cuales emplean protocolos que, dicen, utilizan una segunda generación más efectiva de protocolos basados en Gc-MAF, como la Sensei Mirai de Japón.

Algunas de sus afirmaciones han sido plasmadas en estudios y reportes anecdóticos, como una mejora sustancial de un caso de Esclerosis Múltiple. De nuevo, que se trate de un centro privado, con evidentes intereses, hace que sus estudios se lean con cierto escepticismo, aunque no con incredulidad.

Una revisión de 2017, no obstante, sí resaltaba la promesa que Gc-MAF suponía en el campo de la inmunoterapia (estudio).

El río revuelto de afirmaciones grandilocuentes en uno y otro sentido ha alcanzado un clímax con la supuesta conspiración oficial contra médicos y centros de tratamiento que utilizaban GcMAF: numerosos médicos “holísticos” murieron en un plazo de tiempo relativamente corto, alguno de ellos en extrañas circunstancias y, al menos uno (el Dr. Broadstreet, que trataba con Gc-MAF a pacientes de cáncer y autismo), supuestamente asesinado de un balazo en el pecho, aunque no se ha demostrado que existan conexiones con su actividad profesional.

Los medios se apresuraron a divulgar que el Dr. Broadstreet utilizaba “unaproved drugs”, cuyo significado literal es “no sometidas a prueba”, aunque el público las identifica con el término “disproven drugs”, es decir, que sí han sido sometidas a pruebas y han demostrado su inutilidad. Una diferencia sustancial que en inglés se nombra de forma diferente, pero no así en español, y que por ello permite transmitir mensajes erróneos.

Los periódicos mostraron su incredulidad de que sus afirmaciones pudieran tener un atisbo de credibilidad. Y para ello no usaron datos, sino principios de autoridad: cómo podía ser cierto lo que este médico decía. Al parecer, los testimonios de todos los niños tratados por él carecían de valor y fueron considerados como meras anécdotas.

A estas alturas sabemos demasiado de cómo se las gastan algunos como para sonreír cínicamente, cogernos el puente de la nariz con solemnidad y paternalismo y afirmar con rotundidad que todo se trata de un fraude. No se ha demostrado sin atisbo de duda que Gc-MAF hace lo que dice que hace, pero las resistencias contra ella son demasiadas como para no mirar más fijamente allí donde nos dicen que NO miremos. De nuevo se impone un auténtico escepticismo, porque algunos datos sí hacen pensar que aquí hay algo que merece que le dediquemos al menos nuestra atención.

Opción de compra.

Otros productos basados en conceptos similares

Además de Gc-MAF, otros productos que, al parecer, activaban los macrófagos, se añadieron al repertorio.

Debemos considerar, no obstante, que los macrófagos asociados al tumor (TAM), permanecen en un entorno que no tiene que ver con el del resto del organismo y que probablemente su fenotipo depende de las condiciones metabólicas del tejido donde viven, en este caso el neoplásico. Acceder a ese “santuario” bioquímico dentro del tumor lo suficiente como para alterar el comportamiento de las especies inmunitarias que prosperan allí dentro no es tarea fácil.

Y aunque una sustancia pudiera llegar físicamente a ellos, debería contrarrestar el principal motivo por el cual los macrófagos y otras especies inmunitarias intratumorales se comportan como lo hacen (ayudando al tumor en vez de atacándolo): debido a las propias condiciones del microentorno, llenas de productos del metabolismo tumoral que conducen a ese fenotipo constructor de nuevo tejido en vez de a un fenotipo citotóxico.

Por tanto, o cambiamos el metabolismo que altera el fenotipo inmunitario, o será muy complicado conseguirlo usando únicamente moléculas externas: la sinergia entre estos supuestos activadores de macrófagos y otras medidas metabólicas es aconsejable y quizás imprescindible.

GOleic

GOleic es un derivado del ácido oleico (de nuevo el ácido oleico, como base de un supuesto fármaco terapéutico, al igual que sucedía con HAMLET), pero acerca del cual sólo he encontrado un estudio que demostraba la excelente sinergia entre la DBP (proteína desglicosilada ligada a la vitamina D), el óxido nítrico y el ácido oleico (estudio).

Al parecer la proteína gc también se une con preferencia al ácido oleico y lo traslada allí donde debe, incrementando de esa manera su biodisponibilidad y, por tanto, su acción terapéutica. Por eso proponen que GOleic y Gc-MAF actúan de forma sinérgica.

Aunque de nuevo no sabemos si el estudio está mediado por intereses comerciales, es razonable que exista esa sinergia: del apartado dedicado al sistema inmune recordarás que la inhibición de la arginasa conducía a una sobreexpresión del camino del óxido nítrico, y que eso desbloqueaba la inhibición inmune tumoral y también conllevaba una mejor oxigenación tisular, dos objetivos de importancia capital contra el cáncer. El propio Gc-MAF se ha propuesto como un activador del NO, y eso sí es completamente coherente con lo que ya sabemos: al inhibir la arginasa, lo que desbloquea el sistema inmune también oxigena.

La vitamina D y las proteínas que se unen a ella son igualmente importantes, y por último el ácido oleico ha demostrado su potencial en otros fármacos aún en estudio, como HAMLET o Minerval.

Yogur Bravo

Yogur Bravo, que se supone activa los macrófagos mediante una combinación de casi 50 cepas bacterianas (…y que yo diría se encuentran de forma natural en cualquier kéfir con leche de calidad hecho en casa), se añadió al arsenal de productos comerciales.

Se vende a un alto precio por internet, y las últimas versiones no permiten su cultivo, con lo cual se impide que se utilice los restos de un yogur para preparar el siguiente, y eso garantiza que el usuario deba gastar dinero constantemente para reponer.

Se afirma que permite obtener un balance más equilibrado de CD4+/CD8+, y que activa los macrófagos. Algunas cepas, como Lactobacillus Rhamnosus, producen ese efecto activador (estudio), aunque cualquier kéfir de calidad lo proporciona, sin necesidad de comprar un yogur tan caro.

No puedo estar seguro de ello, pero no puedo aconsejar una compra de ese tipo. Sí puedo acionsejar tener en cuenta el barato y accesible kéfir. Hablo de él en este artículo.

Rerum

Esta ceremonia de la confusión no termina aquí: el Dr. Marco Ruggiero, un colaborador del profesor Yamamoto, defensor del Gc-MAF durante algunos años, ha añadido más misterio a todo este guirigai.

Hace poco demostró supuestamente que las cualidades del Gc-MAF se debían en realidad a otro componente, y que las proteínas utilizadas para inducir la activación de los macrófagos no eran eficientes.

Por eso presentó Rerum, otro producto, esta vez completamente natural y que podía tomarse de forma oral (al contrario que las inyecciones aconsejadas de Gc-MAF, una larga cadena de proteínas que podía verse desnaturalizada por los ácidos estomacales).

Los defensores del Gc-MAF han acusado al Dr. Ruggiero de estar vendido a un sistema corrupto, de haber traicionado a su antiguo mentor y de querer obtener rédito comercial a base de desprestigiar lo que antes defendía (artículo).

Se supone que Rerum está fabricado con ácido oleico, dos formas de vitamina D y sulfato de condroitina, que ha demostrado ser un transportador de los otros compuestos tan bueno como las proteínas Gc.

MAP

MAP (master amino acid pattern), se supone que proporciona un patrón de aminoácidos óptimo con una transformación mínima en glucosa, lo que facilita la cetosis. Puede que tenga sentido en deportistas que intentan maximizar el rendimiento, pero no estoy seguro de que sea una buena idea para un enfermo de cáncer, aunque digan que “no se transforma en glucosa”, porque tal vez no tienen en cuenta la vía anabólica que facilitan.

La cantidad de metionina y triptófano que aporta podría hacer desaconsejable su uso por un paciente de cáncer, aunque puede que las cantidades que aporten sean bajas y sus beneficios sobrepasen sus riesgos, sobre todo si consumimos además suficiente colágeno.

Debido a que MAP parece absorberse por completo y aporta muy poca energía potencial (su ayuda se limita exclusivamente, al parecer, al aspecto anabólico), podría ser interesante en el caso de enfermos con caquexia (que suele ir acompañado de bajo apetito), que necesitan mejorar su síntesis de proteínas musculares, aunque con este suplemento (como con tantos otros), nos movemos en el terreno especulativo de las hipótesis y NO aconsejo en absoluto su uso, sólo muestro las posibilidades mientras permanecemos a la espera de que haya más evidencia.

Opción de compra.

Colostrum MAF

Por último, otro producto similar es Colostrum MAF, que parece activar igualmente los macrófagos (estudio), remite de nuevo al poderoso Calostro, del que ya hemos hablado.

Sinergia con dieta cetogénica

Los propulsores de estas medidas también las han acompañado frecuentemente con dietas cetogénicas, e incluso se han celebrado congresos que propugnaban el uso de estas combinaciones de medidas dietéticas y de suplementación (congreso, artículo).

Conclusión

No puedo decir si los productos que he analizado son una opción adecuada o no, pero hay testimonios y ciencia básica que apoyarían su uso. Otra cosa es que pueda haber opciones más baratas y sencillas de aplicar.

De lo que tengo menos dudas es del papel esencial que los macrófagos asociados al tumor (TAMs) juegan en el desarrollo del cáncer, y que apuntar a su fenotipo podría ser una de las medidas terapéuticas más efectivas.

Para ello tendremos que combinar medidas metabólicas que alteren el microentorno tumoral, con acciones específicas que “fuercen” el cambio de su fenotipo, desde uno que ayuda al tumor (M2) , hacia otro que lo ataca y contribuye a su erradicación (M1).

4 Comments

  1. Nico 13 febrero, 2020
    • Alfonso Fernández 13 febrero, 2020
  2. IGNACIO ACEBO PEREZ 25 febrero, 2020
    • Alfonso Fernández 27 febrero, 2020

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