el cáncer como enfermedad metabólica
Categories Menu

Publicado en Oct 4, 2018 in Causas del cáncer: nuevo modelo, Contra el cáncer, Medicamentos prometedores contra el cáncer, Suplementos y nutracéuticos contra el cáncer, Terapias alternativas contra el cáncer | 30 comentarios

Por qué NUNCA, NADIE, nos sacará las castañas del fuego. La importancia del microambiente tumoral y su desequilibrio de pH. Mecanismos de multirresistencia a la quimioterapia. Terapias DIY para potenciar la efectividad del tratamiento.

Por qué NUNCA, NADIE, nos sacará las castañas del fuego. La importancia del microambiente tumoral y su desequilibrio de pH. Mecanismos de multirresistencia a la quimioterapia. Terapias DIY para potenciar la efectividad del tratamiento.

Este es un mini-ensayo de unas 19.000 palabras. Una forma de protesta, bastante reaccionaria, ante la twitterización, banalización y ausencia de matiz de la divulgación, porque siempre he tenido claro que la única forma de actuar ante un tema tan extraordinario como el del cáncer, que induce respuestas tan viscerales y poco convencionales, es siendo poco convencional: los comportamientos ordinarios no pueden abordar de forma óptima los temas extraordinarios.

Para quienes necesitan soluciones prácticas (aquellos a quienes sobre todo va dirigido este blog), pueden sortear las abundantes explicaciones teóricas e ir directamente al final del artículo clicando este link.

Hasta a mí me aburre darme cuenta de que acabo de publicar un artículo de semejante extensión, pero hay poderosas razones que me obligan a ser tan denso: pocos temas requieren más matices que el del cáncer y si exijo matiz a los demás debo exigírmelo, antes y en primer lugar, a mí mismo. Además, es necesario ponerles la cosa difícil al nutrido grupo de esbirros que esperan ansiosos, armados con bates de béisbol argumentativos, el momento de derribar toda disidencia.

Este ensayo tiene como objetivo explicar de nuevo por qué NUNCA, NADIE, nos va a sacar las castañas del fuego, pero esta vez usando como ejemplo el microambiente tumoral y, en concreto, una de sus características: su especial desequilibrio del pH. También abordaremos los mecanismos de multirresistencia a los fármacos, tanto los asociados a ese desequilibrio como otros adicionales.

Y a partir de ese conocimiento abordaré también medidas prácticas, porque este blog intenta ayudar a los enfermos AHORA mediante la difusión de una información muy difícil de obtener de otra manera.

El microentorno tumoral es un buen ejemplo de la complejidad fisiológica y biológica del “neotejido” del cáncer, y de su influencia capital en la efectividad de las terapias estándar, porque este hecho casi nunca se tiene en cuenta a la hora de tratar a los pacientes, que son abordados con un tratamiento abocado en la mayoría de ocasiones al fracaso.

Explicaré además una de las características más importantes de ese microentorno: el desequilibrio del pH de diferentes “escenarios”, cuyo abordaje complementario podría ser (tal vez), la acción terapéutica más determinante (teniendo en cuenta siempre que NO hay ni un solo objetivo que, por sí mismo, aporte LA solución en forma de bala mágica).

Abordar el desequilibrio del pH puede ser, siguiendo el principio de Pareto, la acción individual más efectiva. No sólo por sí misma, sino como forma de incrementar la eficacia de la quimioterapia y reducir sus efectos secundarios. Descubriremos algunas medidas que podrían ser de gran ayuda, entre las que NO se encuentra la “dieta alcalina”, que no tiene base científica.

También hablaremos de los múltiples mecanismos de mutirresistencia que el cáncer construye y del bosque de nudos gordianos en que habitamos, que nadie parece atreverse a desenredar con medidas drásticas.

Introducción al microambiente tumoral

No sabemos con exactitud porqué unas células se transforman en tumorales, aunque hemos propuesto algunas hipótesis: daño mitocondrial a nivel estructural, en su ADN, en su membrana lipídica, por carencia de diversos cofactores, por alteraciones en los niveles del calcio, por una combinación de estos y otros muchos factores, seguramente algunos desconocidos. No podemos asegurar que sepamos las causas, tal vez porque sean múltiples.

Aunque el entorno de las primeras células que se convierten en tumorales pueda ser una causa de la transformación neoplásica, no podemos descartar en ello la influencia de determinados genes que, en función de variaciones individuales, puedan ser más fácilmente “activados” por factores externos (alimentación, estrés, luz, sedentarismo, otros desequilibrios hormonales…)

Esa interrelación es demasiado compleja como para que podamos entenderla ahora y, probablemente, en el futuro, así que sólo podemos considerar el “momento 0” de la carcinogénesis como aquél donde confluyen un gran número de potenciales agentes causales.

Pero lo que está mucho más claro es lo que sucede cuando un tumor crece lo suficiente, en el “momento +1”: las condiciones metabólicas aberrantes y exageradas del propio tumor terminan por crear un entorno con características fisiológicas y bioquímicas especiales, con un complejo conjunto de relaciones con las células sanas del estroma y con las inmunitarias que están infiltradas en ese micromundo, construyendo una particular “ecología”.

Esa cápsula tumoral tiene unas características biológicas específicas y se relaciona de forma también especial con el organismo (a veces invadiéndolo, en etapas avanzadas). Su importancia es capital a la hora de abordar el tratamiento. Es el microambiente tumoral.

La masa de células “sanas” asociadas al tumor en dicho microentorno puede aportar más del 50% de la masa tumoral total. Esas células pueden apoyar o combatir el tumor, y eso puede cambiar a lo largo del tiempo en función de muy diversas circunstancias (artículo).

Las células tumorales no conforman tampoco un conjunto homogéneo con características similares, sino una masa heterogénea, sobre todo conforme el tumor progresa y aumenta de tamaño. Presenta diferentes zonas, formadas por células con distinta capacidad anabólica, distinta agresividad, más o menos capaces de obtener oxígeno y nutrientes y que pueden utilizar diferentes estrategias metabólicas.

La complejidad del microentorno y la heterogeneidad de características del tumor explican la dificultad no sólo para la síntesis de moléculas con eficacia terapéutica amplia, sino para que su aplicación sea efectiva en términos prácticos y soslayen las barreras que el tumor y su microentorno imponen: las moléculas pueden tener dificultades para acceder a todas las zonas tumorales del “encapsulamiento” (estudio), puede que no alcancen zonas pobremente perfundidas e hipóxicas, pueden quedarse atrapadas en zonas extracelulares ácidas o en vesículas intracelulares también ácidas y ser desactivadas, pueden ser expulsadas de la célula por glicoproteínas especializadas en “achicarlas”, etc.

Hay que tener en cuenta, por tanto, la heterogeneidad de escenarios en el microentorno, las barreras de accesibilidad directa que el metabolismo tumoral impone y las barreras que las propias células tumorales levantan para impedir que las moléculas terapéuticas permanezcan dentro suyo y sean realmente efectivas. No basta con sintetizar o descubrir una molécula terapéutica que funciona en un tubo de ensayo o en ratones, hay que hacer que funcione en humanos de carne y hueso. Y ahí está el problema.

Para vislumbrar la complejidad del microentorno tumoral, basta echar un vistazo al siguiente dibujo:

Dibujo que describe la complejidad del microembiente tumoral y las células asociadas al tumor. Fuente

Las células del microentorno consisten no sólo en las tumorales con zonas más o menos agresivas, sino células del sistema inmune (linfocitos T y B, macrófagos asociados al tumor o TAM, células NK y NKT, células dendríticas, células supresoras mieloide-derivadas -o MDSC- y neutrófilos asociados al tumor), células vasculares y linfáticas, fibroblastos, pericitos (células asociadas al tejido vascular) y, a veces, adipocitos.

Los fenotipos más proliferativos terminan por imponer su potencial de crecimiento conforme el tumor progresa, pero debemos entender la heterogeneidad tumoral y la complejidad que se establece en los aledaños del tumor para averiguar cómo acceder a él terapéuticamente. Aunque no podamos comprender totalmente dicha complejidad deberíamos usar reducciones que nos permitan deducir medidas prácticas basadas sin duda en incertidumbres y datos incompletos e incluso ambiguos, pero razonables.

Recordemos que toda terapia es en realidad una suerte de “reduccionismo práctico”, que hace empíricamente manejable la complejidad.

El microentorno tumoral supone una bomba de relojería, porque sus características biológicas son una consecuencia del metabolismo alterado de las células cancerígenas, pero, como veremos, terminan por convertirse también en causas y facilitadoras de progresión.

Cuando eso sucede nos encontramos ante un círculo vicioso, una reacción en cadena, una sucesión a veces exponencial de hechos que explican porqué el cáncer es una enfermedad especial: se combina una serie de posibles problemas sistémicos de base (alta glucemia, hiperinsulinemia, microbiota alterada, exceso de citoquinas inflamatorias por desequilibrios inmunitarios, deficiencias nutricionales que alteran la eficacia mitocondrial, todo tipo de posibles daños mitocondriales, alteraciones hormonales, mala oxigenación tisular, etc), con una alteración local: un “ecosistema” en forma de masa, que sobrevive con “reglas” propias y que, por tanto, es más difícilmente influenciable por las alteraciones externas, proveniente del organismo. No sólo eso, sino que puede conseguir ponerlo a su servicio.

El microentorno tiene ciertas características típicas: zonas hipóxicas con fuerte angiogénesis y agresividad, creación de nuevos vasos sanguíneos aberrantes y poco efectivos, entorno extracelular ácido e interior celular de las células tumorales más bien alcalino. En este artículo nos concentraremos sólo en el desequilibrio del pH extra e intracelular.

Esa alteración local, el microentorno donde se resguarda el tumor, puede alcanzar un estado donde su crecimiento sea ya irreversible. Por lo tanto, en estadios avanzados no bastará con acciones sistémicas con cambios del estilo de vida, como sí puede suceder en otras dolencias, sino que deberán complementarse con ataques frontales, locales y militares contra el microambiente.

Las acciones sistémicas son las mismas que servirían para prevenir la aparición del cáncer, pero las locales deben ser, por definición, “artificiales”, basadas en alguna clase de tecnología: cirugía, microondas, campos eléctricos, radioterapia, quimioterapia y otras moléculas sintéticas o naturales.

Y por eso el abordaje de un paciente con un tumor ya vascularizado, que presenta un microentorno ya establecido, debe ser dual: sistémico (dirigido a normalizar la salud del organismo, del cuerpo y de la mente) y local (dirigido a atacar militar y directamente tanto el microentorno como las células tumorales que viven en él).

Pero, además, si se trata de estrategias locales químicas, debemos asegurarnos de que esa molécula soslaya las “defensas” que el microentorno provee al tumor, de que alcanza realmente a las células tumorales y de que se queda dentro suyo el tiempo suficiente para resultar efectivas.

La medicina se concentra tan sólo en el ataque militar, local, y estándar mientras que otras terapias las desprecian y se enfocan tan sólo en el enfoque sistémico, del cuerpo que “se repara a sí mismo”. Creo que ambos enfoques son erróneos y pierden la oportunidad de potenciarse respectivamente.

La dualidad del tratamiento y el reduccionismo de las pruebas

Tratar un cáncer debe ser como construir un edificio: los cimientos son los cambios sistémicos, pleiotrópicos, extendidos en el tiempo, crónicos (alimentación, ayunos, sueño, agua, naturaleza, luz, deporte, control del estrés, aspectos mentales y emocionales) y el edificio son los tratamientos agudos y “militares”. Sin los primeros el edificio se caerá, aunque no se vean; sin los segundos no habrá edificio.

Por eso es más difícil tratar un tumor ya establecido que prevenir su aparición o impedir que reaparezca uno previamente tratado, y por eso el tamaño de la masa tumoral SÍ importa: su crecimiento puede ser exponencial y habrá más posibilidades de que existan zonas con características metabólicas exacerbadas y más peligrosas.

Esas dos estrategias deben combinarse SIEMPRE, porque un enfermo no suele tener oportuniad de elegir nada diferente de lo que le ofrecen. Un enfermo de cáncer no se define sólo por esas masas neoplásicas, sino que es su ORGANISMO entero quien debe, primero, establecer las bases para el tratamiento local, que debe aplicarse, también, SIEMPRE.

Esa doble estrategia nos hace blanco de dobles ataques a quienes la proponemos, por parte de grupos sometidos a similar miopía: quienes sólo leen por doquier “dieta anticáncer” (lo que quiera que ellos piensen que eso significa), que se enfoca en el apartado sistémico, nos calificarán de magufos. Quienes sólo lean “tecnología y fármacos”, que se enfocan en el apartado local, nos llamarán “cientificistas” y “solucionistas tecnológicos”.

Cuando alguien se ríe de quien consiguió remitir su cáncer (diagnosticado como incurable), diciendo que usó quimio y que esa es la única razón de dicha remisión, no sabe de lo que habla: la quimioterapia no es curativa en más del 90% de las metástasis y en el 100% de los gliomas malignos. Pero aplicar medidas concomitantes que permitían incrementar exponencialmente su eficacia, mientras se limitan sus efectos secundarios narra otra historia, que no siempre se produce, pero que al menos suele incrementar la calidad y la cantidad de vida del enfermo.

Es como usar un trampolín para facilitar que un señor alcance un objeto que está muy alto y decir entonces que el trampolín “no hizo nada”, porque quien cogió el objeto fue el señor y si dejas al trampolín en solitario tampoco hará nada.

Para dejarnos de analogías: no propongo dejar de usar quimio (todo lo contrario), sino potenciarla exponencialmente y minimizar sus efectos secundarios. Pero para eso debemos saber CÓMO hacerlo y usar medidas complementarias. Seguridades no hay ni una, pero sospechas de potencialidad, sí. Quien reciba esa información sólo tiene que aplicar un balance riesgo/beneficio y coste/beneficio (como se toman, a fin de cuentas, todas las decisiones adultas) para decidir si le compensa aplicarlas.

Porque quienes dicen que TODO lo que se use adicionalmente puede hacer que la quimio sea inefectiva no están diciendo la verdad, y parten de la base (profundamente errónea) de que la mayoría de antineoplásicos sirven para algo tal cual han sido investigados. Ya he abordado ese tema parcialmente en este artículo.

El estudio del microentorno nos informa que no importa tanto qué podría hacer potencialmente la molécula terapéutica, sino cómo sortear los problemas que se encontrará en el mundo real, es decir, en el microentorno tumoral: porque a veces no tiene oportunidad de alcanzar las células que realmente deberían ser su objetivo. Simplemente no llegan a donde deberían o son rápidamente expulsadas sin contemplaciones cuando sí lo consiguen y, por tanto, hay que conseguir con medidas adicionales que esas barreras sean derribadas.

La quimioterapia sería más útil si las condiciones fueran ideales, pero el problema es que no lo son. Debemos estudiar la fisiología del organismo y del tumor para saber cómo podríamos aproximarnos a dichas condiciones y mejorar la efectividad de las terapias, algo que NADIE más va a hacer.

NUNCA he dicho que haya que dejar la quimioterapia, todo lo contrario, he dicho que hay que hacerla más efectiva. Decir que la quimio es un veneno no es decir nada nuevo, ni implica aconsejar no usarlo. Creo que la ciencia tiene a su disposición terapias más eficaces, pero los pacientes no pueden permitirse el lujo de descartarla. Quienes están enamorados de ella y la adoran con cerril fanatismo deberían agradecer que persigamos hacerla más útil, pero, claro, eso implicaría PENSAR.

Sólo queremos mejorar la efectividad terapéutica de la mierda que nos dan, y a la vez que no asalte como un toro enfurecido el cuerpo sano. Queremos hacer limonada con los limones que nos regalan, pero intentando “hacerla más sabrosa” con otros “ingredientes”. Y quien no entiende eso, no entiende NADA.

El problema es que estos conceptos son difíciles de transmitir con matiz, y la mayoría de la gente está demasiado ocupada para leer algo que no sean titulares. Quedan así, por tanto, expuestos a las simplificaciones manipuladoras y a las emociones desatadas tanto de los divulgadores oficiales con “sello de calidad” de la factoría Naukas, como de cierta chusma tuitera, que patrulla el espacio virtual en busca de apóstatas a los que quemar en la hoguera, con el mismo grotesco fanatismo de antaño, y que sólo revela la existencia de personalidades infantiles y narcisistas:

Los linchamientos son el precio a pagar por intentar transmitir una materia difícil en un asunto tan delicado, pero tampoco hay que culpar demasiado a estos pobres patanes (probablemente simples tontos útiles al servicio de los realmente peligrosos), porque ni siquiera muchos oncólogos conocen esos hechos y, cuando sí son conscientes de ellos, no pueden aplicar medidas adicionales (en realidad sí, digamos mejor que podrían encontrarse con problemas si lo hicieran) porque están sometidos a la atadura de las guías, redactadas tras la aplicación de pruebas clínicas, esas que de verdad determinan “de qué hay evidencia”.

La banalidad del mal

Lo he explicado en innumerables ocasiones, pero veo necesario repetirlo, porque al hacerlo se entenderá mejor el resto de este artículo, que se enfoca en aspectos mucho más técnicos: la ciencia básica descubre nuevos caminos biológicos, que pueden tener o no potencialidad terapéutica, y la clínica pone a prueba moléculas que (en teoría), se basan en esos descubrimientos y cuyo objetivo (en teoría) es curar una enfermedad o mejorar el estado de los enfermos.

Lo he explicado de forma más extensa en este artículo.

Una prueba clínica en fase III, que es el paso final antes de que un fármaco pueda ser aprobado y trasladado a la práctica clínica, casi exclusivamente puede ser puesta en marcha por una empresa farmacéutica (y generalmente no por cualquiera). El desembolso económico que deben hacer para ello es enorme. Las implicaciones de este proceso son múltiples:

  • Sólo pondrán a prueba moléculas sintéticas patentables, de las que puedan obtener beneficios, nunca naturales, no importa la potencialidad terapéutica que acumulen en ensayos de ciencia básica o clínica en fases previas I y II.
  • Deben demostrar que SU molécula aporta determinados beneficios, por lo que la probarán en solitario, aislando todo lo posible las variables en dicha prueba. Un reduccionismo que es imposible que conduzca a medidas terapéuticas de calado. Es un insulto a la inteligencia que se aborde el sistema complejo por excelencia con semejante actitud. Pocas veces se pondrán a prueba varias terapias múltiples en fase III, aunque sí se hace a veces en fases II.
  • Se eligen pacientes ideales para conseguir resultados más favorables.
  • Se usan variables subrogadas para maximizar las probabilidades de que el ensayo conduzca a resultados “positivos”.
  • Se comparan nuevas terapias con anteriores que tampoco han demostrado grandes mejoras, por lo que cualquier avance nimio, basado en variables no importantes, servirá para aprobar un nuevo fármaco.
  • Se publican los resultados “positivos” y se esconden los negativos.
  • Se manipulan, sin rubor y con total descaro, datos que podrían empañar los resultados y conducir a que el fármaco no se apruebe.
  • Se interpretan los datos de forma hiperbólica, maximizando las diferencias con los grupos de control, que suelen correlacionar con los conflictos de interés de los investigadores.
  • Se usan profusamente lobbys como forma de presión encubierta que no es sino corrupción y que, por definición, tiene por intención conspirar contra el mercado al que va dirigido, el de los enfermos.

Hay otras muchas irregularidades, que también azotan a los estudios de ciencia básica, como la necesidad de publicar a cualquier precio, sean o no relevantes los estudios, la falta de reproducibilidad, la explotación sistemática a la que se somete a los científicos, los estudios con datos falsos o plagiados, etc, y este comportamiento no es esporádico, sino más habitual de lo que la mayoría cree.

Ése es el “sistema asesino” al que me referí en este artículo. No hace falta buscar maldades concretas para entender que ese “sistema” es erróneo de raíz y profundamente corrupto, que aplica paradigmas que conducen al máximo beneficio rápido, pero nunca a la curación. Pero también hay que entender que, aunque no se necesiten conspiraciones concretas para alcanzar este resultado, sería totalmente posible que se produjeran. Un sistema definido por corporaciones con comportamientos psicopáticos alcanzará sus objetivos sin importar a quién se deba inmolar en el intento. Esto es lo que tampoco se suele entender.

Esos actos profundamente terrenales y prosaicos, que infectan de múltiples formas el proceder científico, es a lo que los tuiteros ingenuos llaman “ciencia”, confundiéndola unívocamente con “método científico”, creyéndola un ideal remanso de objetividad, e igualando el proceder de los ensayos biomédicos con la fría y racional matemática platónica.

Y el principal problema es que este “método”, enquistado hasta el podrido hueso en la sociedad, produce abrumadores beneficios. Es la inercia de un camino demasiado exitoso como para que ahora pueda ser detenido con facilidad.

Al estudiar lo que un enfermo necesita comprendemos que la receta para el desastre (terapéutico) ha estado servida desde siempre. Que es completamente lógico que la oncología no haya producido ni un sólo avance de calidad en los últimos 70 años (salvo en lo que respecta a seminomas y algunos linfomas y leucemias, que constituyen sólo un 8% de todos los cánceres, y salvo tal vez Gleevec que, ¡oh sorpresa!, tiene un objetivo metabólico).

  • Debemos tratar el organismo completo, con medidas que han demostrado utilidad, algo que debería también recaer en las políticas de salud públicas. Pero ya sabemos que esas medidas son erróneas, basadas en recomendaciones de organismos infectados de lobistas y políticos, que toman medidas en función de parámetros económicos. Y que nunca se han puesto a prueba de forma concomitante con terapias estándar en enfermos de cáncer, por las razones ya descritas.

    Por esa razón, los oncólogos no se ocupan del resto del organismo, salvo en circunstancias agudas extremas: su foco es exclusivamente el ataque militar directo hacia esas masas. Y se hará con las medidas “de siempre”, que “tienen evidencia”, pese a la acumulación de pruebas de extraordinaria efectividad en otras tecnologías menos invasivas.

  • Los oncólogos no comprenden qué sucede en el organismo, cómo éste se relaciona con el tumor y el tumor con él, pero tampoco qué sucede dentro del tumor, cómo éste presenta todo tipo de resistencias basadas en múltiples mecanismos combinados, de forma que no hay forma de que las sucesivas quimioterapias, antiangiogénicos o inmunoterapias puedan ser útiles durante mucho tiempo.

    El desastre siempre aguarda a la vuelta de la esquina, un fatalismo abonado por la manera cerril y reduccionista de este sistema que llaman “científico”.

  • El resultado es una aplicación banal de terapias banales, en solitario, en cadena, una tras otra, recomendando (qué digo: alertando histéricamente) al enfermo de que NO tome nada adicional “que no tiene evidencia” (como si un “unproven” fuera lo mismo que un “disproven”), para reproducir las situaciones ideales vividas en los ensayos clínicos y no alterar la preciosa certidumbre: la de que el paciente muere, pero sin que el mundo oncológico se despeine.

    Se alcanza lo esperable y nadie es denunciado ni interrogado. El mundo gira y otro ser humano será inmolado en el gigantesco altar de la estupidez que estamos construyendo entre todos.

Por eso NUNCA, NADIE, procedente de un estamento oficial relacionado con este “sistema” alcanzará la solución, no importa que la mayoría de sus componentes sólo sean honestos profesionales que hacen lo que pueden (o no). Si alguna vez se consigue será con estrategias que vayan de abajo arriba.

Unos grupos confían en que “la ciencia” (el conjunto de aberraciones terrenales que hemos descrito y a la que ellos rezan con fervor completamente religioso) alcanzará su objetivo, que realmente hay avances, que quien dice que eso es falso está llamando puta a la madre ciencia, que sólo los profesionales científicos se harán cargo de NUESTRA salud.

Otros grupos aportan una mirada que no sé si calificar de nihilista o de hipócrita: no confiando en absoluto en la ciencia pero, a la vez, reaccionando con similar acritud cuando alguien que no sea un profesional decide que está harto de esperar.

Ambos grupos comparten, por caminos sólo aparentemente distintos, un mismo mensaje: debes ser PASIVO. Ni se te ocurra reaccionar. No proponen nada salvo esperar, una espera que dura casi 80 años y cuya evolución es casi plana salvo en unas pocas neoplasias (he sido analista, dedicado a interpretar datos, quien desee venir a contarme milongas como, por ejemplo, que sí ha habido mejora en las tasas de supervivencia de tumores malignos y gliomas -que no sean linfomas, leucemias y seminomas-, deberá emplearse muy bien para convencerme).

Son el grupo del NO, de la pasividad: NO hagáis nada. OTROS lo harán, VUESTRA salud es cosa NUESTRA o de ELLOS.

Ambos hablan de condicionantes sociales (sin duda el principal problema de salud pública) y de la ausencia de libertad del enfermo, pero a la vez reaccionan con violencia cuando alguien intenta aportar información diferente a esos enfermos (por definición, la información ofrece nuevas posibilidades de decisión y, por lo tanto, incrementa los sin duda reducidos grados de libertad de una ciudadanía sometida a la banalidad de los mensajes de médicos y organismos oficiales, y de una vergonzosa y corrupta clase periodística), porque en el fondo consideran a todo ciudadano enfermo como un ser infantil e irracional que debe ser protegido de sí mismo con condescendencia y paternalismo.

Por eso los mensajes oficiales están impregnados de conservadurismo, falsas dicotomías y simplicidad, multiplicados por las redes sociales y la lectura superficial de problemas complejos, a los que se les cercena todo matiz.

Por eso casi todo comunicador más o menos célebre se atiene a discusiones sin impacto real. Por eso se abunda en un “divide y vencerás” en cuestiones banales que nos alejan de los problemas principales que como sociedad nos deberían importar. Por eso entre la avalancha de información medran los oportunistas que simplifican y atraen a una población que desea que le digan qué debe pensar. Por eso quien se rebela y decide pensar por sí mismo debe ser sistemáticamente vilipendiado, conminándole con paternalismo (esto sí que es gracioso) ¡A que tenga pensamiento crítico!

Por eso hay tanto divulgador con bula para difundir patrañas, medias verdades y verdades banales; y también para ridiculizar, desacreditar y hasta difamar a quienes se opongan al pensamiento oficial. Son simples mantenedores de un Statu Quo, mamporreros del poder y de un “sistema” que es ineficaz para tratar, pero extraordinariamente eficaz para ganar dinero.

No importa si quien transmite un mensaje similar es un mercenario o un tonto útil, su comportamiento de esbirro atenta contra la salud pública y garantiza el mantenimiento de los beneficios corporativos.

Podemos adornar la basura con Chanel número 5 y un montón de lazos, pero a lo mejor va siendo hora de reaccionar diferente a como se ha hecho hasta ahora: como si la “educación” y las formas fueran más importantes que la objetividad, temerosos de “compararnos a ellos” (o, más bien, de que vengan en masa a lincharnos).

A lo mejor sí debemos aprender algo “de ellos”. No se trata de ponernos a insultar con las emociones a flor de piel, se trata de usar argumentos perfectamente racionales pese a la indignación y no permitir la manipulación, que además porta con mucha frecuencia los ropajes de las formas exquisitas y de la hipócrita corrección política.

Porque hay algo mucho peor que un argumento esgrimido con agresividad y es una frase hecha, un lugar común.

¿Qué necesita un enfermo y cómo podría conseguirlo?

  • Restaurar la salud del organismo completo (y eso incluye también la mente), tratándolo de forma conjunta e integral, similar a como se trataría de base cualquier otra dolencia crónica.
  • Actuar con esa base de forma local contra las masas neoplásicas, con medidas físicas, químicas e inmunológicas, combinadas.
  • Hacer que esas medidas funcionen, conociendo al menos algunas de las distintas formas de resistencia que el microentorno y las propias células tumorales levantan.

Y, para ello, ¿qué debería entenderse y aplicarse?

  • Cómo influye el sistema inmune, la microbiota, el sistema hormonal, el sistema respiratorio, el sistema vascular o el estado mental en el tumor, y cómo el tumor altera al organismo.
  • Qué moléculas actúan de forma lo más pleiotrópica posible, y que apuntan a procesos que la mayoría de las células tumorales comparten y las diferencian de las sanas. Eso implica unas cuantas dianas de su especial metabolismo, que choca con el paradigma actual oficial basado en mutaciones genéticas (que busca dianas proteínicas de gran especificidad, incapaces de incidir terapéuticamente en todas las células tumorales, ni por mucho tiempo).
  • Qué combinaciones de medidas podrían usarse, para atacar sobre diferentes puntos combinados de presión, buscando sinergias.
  • Cómo hacer llegar las moléculas terapéuticas a cada órgano, porque algunos como el cerebro presentarán dificultades añadidas.
  • Cómo hacer que éstas penetren en el microentorno y soslayar así los problemas que su biología presenta: hipoxia, lactato, acidez extracelular, alcalinidad intracelular, etc.
  • Como lograr que permanezcan en la célula, evitando otros mecanismos múltiples de multirresistencia.

Ahora se entenderá que la complejidad que se necesitaría para abordar el tratamiento no está siendo considerada por este “sistema”, y que he llegado a la conclusión de que debemos fabricarla nosotros casi desde cero, usando la (excesiva, imperfecta, a veces contradictoria, a veces banal) información disponible, como conejillos de indias que deciden aplicarla de forma práctica usando un simple balance riesgo/beneficio y coste/beneficio, mal que le pese a todo NO-enfermo que opina sin “Skin in the Game”.

De eso va este libro, cuya complejidad me está provocando interesantes dolores de cabeza.

El pH como ejemplo de complejidad y de la aplicación del principio de Pareto

En este artículo quiero poner un ejemplo concreto de dicha complejidad al hablar de uno de los más importantes procesos típicos de la célula cancerígena y del microentorno tumoral, con valor terapéutico específico, pero también como manera de vencer algunas de las multirresistencias a los fármacos y (tal vez) conseguir que la quimioterapia sea exponencialmente más efectiva: el desequilibrio de pH en los escenarios del microentorno tumoral.

Introducción al pH

El pH es una métrica que representa la concentración de iones hidrógeno y define la acidez o alcalinidad del medio. La escala es logarítmica, es decir, cada salto de unidad de medida representa en realidad una diferencia 10 veces menor o mayor de concentración de hidrogeniones. Es una escala relativa: un pH de 7 (el del agua pura) indica un medio que, por convención, llamaremos neutro; uno menor de 7 un medio ácido y uno mayor de 7 un medio alcalino.

Escala del pH. Fuente

La regulación orgánica ácido-base es de extrema importancia, como bien saben los médicos intensivistas, y su desequilibrio puede conducir a situaciones potencialmente mortales. El pH de la sangre, es decir, su concentración de iones Hidrógeno, es uno de los sistemas homeostáticos más finamente regulados del organismo y debe estar comprendido entre 7.35 y 7.45. Cualquier desviación producirá alcalosis o acidosis metabólica, dos complicaciones que pueden comprometer la vida: las proteínas sanguíneas podrían desnaturalizarse provocando el mal funcionamiento de enzimas y canales iónicos (estudio).

Para mantener el pH sanguíneo en esa estrecha franja, el organismo utiliza toda una serie de mecanismos compensatorios para que el pH retorne a sus niveles usuales: buffers (combinación de ácido débil y su base conjugada, en concentraciones variables según el problema), el sistema respiratorio (que contrarresta la acidosis o alcalosis respiratoria) y el sistema renal (que actúa sobre la acidosis o alcalosis metabólicas excretando los excesos de ácidos o bases). Si esos sistemas funcionan bien, no hay nada que temer.

Debido a que la escala de medida del pH es logarítmica y, por tanto, no lineal, las variaciones parecen más estrechas de lo que realmente son. No es una métrica que maximice la precisión de medida en modelos tan ajustados como el sanguíneo.

Los cambios en el pH (en las concentraciones de H+), se producen al variar las concentraciones de los ácidos volátiles (CO2) y no volátiles (láctico, hidroclórico, etc.). El problema es que la medida simple del pH no determina las causas de la acidosis y habrá que combinarla con los síntomas clínicos y otras medidas analíticas.

Las alteraciones sanguíneas dependerán por ello tanto de las medidas absolutas de pH como de ciertas variables relativas. Hay 3 métodos de medida del pH, que determinarán, en caso de salirse del rango, el tipo de acidosis o alcalosis presente. Uno de ellos usa 3 variables: pCO2 (presión parcial de dióxido de carbono, medida en mm de Hg), HCO3- (concentración de aniones bicarbonato, que ejercen función de buffer o tampón de los ácidos sanguíneos, medida en mmol/l) y el Standard Base Excess (SBE).

En función de los resultados de esas 3 variables y de las medidas absolutas de pH hablaremos de situación normal, de acidosis o de alcalosis. La acidosis puede ser respiratoria (cuando implica sobremanera un exceso de ácidos volátiles o defecto de sus buffers) o metabólica (cuando implica un exceso de ácidos no volátiles o defectos de sus buffers). La alcalosis puede ser también respìratoria o metabólica, cuando los defectos o excesos son de signo opuesto.

Las causas de esas condiciones pueden ser múltiples y el cuerpo utiliza sobremanera los pulmones y los riñones como mecanismos compensatorios para estabilizar de nuevo las presiones parciales y las concentraciones gaseosas. Se sale de los límites de este libro estudiar en profundidad las causas, las medidas relativas de cada variable para saber a qué tipo de problema nos enfrentamos y los tratamientos que deben seguirse, pero en el siguiente estudio se resumen algunos de ellos (estudio).

El análisis del pH debe tener en cuenta variables diversas y clínica de los pacientes, como ya hemos dicho, porque puede haber confusión entre, por ejemplo, una acidosis metabólica y una alcalosis respiratoria (estudio).

Lo que debemos recordar es que la sangre mantiene un pH (y, por tanto, una concentración relativa de gases e iones disueltos) muy ajustado, y por tanto sus variaciones no pueden exceder de ciertos límites o todo el organismo se vería comprometido.

Por esa razón el consumo de alimentos considerados ‘acidos’ o ‘básicos’ no va a impactar excesivamente en el pH global: la carga ácida o básica de dichos alimentos pondrá en funcionamiento los diferentes buffers destinados a contrarrestar los muy pequeños desequilibrios diarios inducidos por lo que ingerimos, y no producirá un impacto real en el pH. La carga de los alimentos no es lo suficientemente grande como para ‘agotar’ la reserva de buffers e impedir la regulación precisa del equilibrio ácido-base del organismo. (estudio).

Una de las teorías que proponen los defensores de la llamada “dieta alcalina” es que las dietas altas en carga ácida (fosfatos y sulfatos, provenientes sobre todo de proteína animal), producirán un deterioro óseo al obligar al organismo a utilizar los buffers alcalinos de los huesos para contrarrestar la ‘perjudicial’ carga ácida. Pero eso no está sostenido por la evidencia y parece que la densidad ósea en realidad se incrementa con un mayor consumo de proteína (estudio).

Las continuas revisiones encuentran evidencias opuestas a las afirmadas por los promotores de las dietas “alcalinas, bajas en proteína animal” y, en individuos sanos cuya función renal esté en buenas condiciones, el consumo de alto porcentaje de proteína parece conducir a mejor salud y mejora de múltiples marcadores metabólicos (estudio).

Los estudios que afirman que las dietas ‘altas en proteína’ producen mayor excreción de calcio y conducen a mayor fragilidad ósea contemplan, por ejemplo, dietas completas como la estándar americana y suponen que sus efectos son debidos a las características porcentuales de sus macros (‘son altas en proteína’), sin suponer que las causas de esa pérdida ósea puedan radicar en otras características típicas de la dieta, como el exceso de hidratos de carbono simples, la ausencia de micronutrientes básicos o el exceso de grasas trans y de origen vegetal (estudio).

El pH de la orina sí parece tener que ver con los alimentos consumidos, y los vegetarianos presentan un pH urinario significativamente más elevado (alcalino) que los omnívoros (estudio), y eso parece lo lógico puesto que nadie niega que haya más producción ácida en dietas omnívoras, que debe ser excretado. La cuestión es si eso es peligroso o no para el organismo.

La medida de la carga ácida excretada debe tener en cuenta además otras variables, como la biodisponibilidad y la generación intestinal por variaciones de la microbiota (estudio)

Es cierto que parece existir una correlación entre bajo pH de orina, piedras de riñon de especial composición y síndrome metabólico (estudio), pero veremos más adelante que el hecho de que una dieta produzca síndrome metabólico no tiene tanto que ver con el porcentaje de macronutrientes o el tipo de alimentos sino con la calidad y procedencia de dichos alimentos: es probablemente la hiperinsulinemia y los aceites trans y vegetales los principales responsables del síndrome metabólico y, por tanto, esa ‘carga ácida’ no tiene porqué ser una pistola humeante sino un parámetro que puede no relacionar con la carga ácida de la dieta. Es el síndrome metabólico el que puede producir carga ácida en la orina, pero no todas las ‘cargas ácidas’ suponen un problema. Es un marcador indeterminado cuando se toma de forma aislada.

En estudios en grupos de pacientes fumadores no se ha detectado correlación entre pH urinario y mayor riesgo de cáncer de vejiga (estudio). En ratas con carcinoma de vejiga, tanto la acidosis como la alcalosis tendieron a producir agravamiento de su condición (estudio).

Se han llevado a cabo incluso algunos estudios prácticos para probar la posible influencia externa de lo que se ingiere en el equilibrio ácido base. En un estudio en ratas se probaron los efectos carcinogénicos de dietas acidogénicas o alcalinogénicas al suplementarlas con KHCO3 (alcalino), con NH4Cl (ácido) o KCl (neutro) durante 4 semanas, 13 semanas y 18 meses (estudio).

El resultado fue que no se apreciaron problemas renales ni orgánicos significativos. De hecho, la leve acidosis presentó cierta protección antitumoral respecto de la alcalosis y NO se asoció a pérdida de masa ósea.

Y en otro estudio, las sales alcalinizantes sí produjeron un significativo avance en ratas de carcinoma de vejiga, que correlacionaba directamente con la elevación del pH (alcalinidad) (estudio).

***

Esta introducción nos ha servido para revisar (de una forma muy breve y superficial), el sistema de control ácido-base del organismo, para vislumbrar la complejidad del pH relativo al cáncer y para descartar la validez conceptual de las ‘dietas alcalinas’.

pH en células sanas y tumorales

El pH intracelular de la célula sana se mantiene en estrechos márgenes (7.1-7.2) gracias a un sistema de bombeo de protones y de transportadores que regulan la salida de los iones hidrógeno generados durante la respiración (recordemos que puede que las células tumorales conserven, al menos parcialmente, esa capacidad), y la captación de buffers alcalinos (estudio).

Las células tumorales producen productos ácidos (ácido láctico procedente de la fermentación del piruvato o CO2 procedente de la vía de las pentosas fosfato) que deben ser exportados al exterior extracelular o dentro de los lisosomas del citosol, para evitar una acidificación desastrosa, utilizando sistemas de bombeo de protones y de captación de buffers alcalinos.

Esos buffers extracelulares CO2/HCO3- proporcionan un sustrato para que la célula capte HCO3- alcalinizante y previene una excesiva acidificación extracelular que podría impedir que continúe la extrusión de ácidos desde la célula tumoral. Por esa razón ésta sobreexpresa otros mecanismos transportadores como intercambiadores Na+/H+ y anhidrasas carbónicas, entre otros (estudio), de los que luego hablaremos en profundidad.

Variación de PH extracelulares entre las células del tejido sano y las de diversos tipos de tumor. Fuente.

El metabolismo de los tumores se combina frecuentemente con zonas poco y/o deficientemente vascularizadas, en las cuales no sólo hay una pobre captación de oxígeno y recursos sino una pobre eliminación de desechos metabólicos ácidos (CO2, ácido láctico, protones de hidrógeno), que se acumulan en el intersticio celular, pero también en los lisosomas del citosol.

Eso conduce a un microambiente tumoral ácido, lo cual conlleva una inversión en el gradiente de ph (intra-extratumoral) (estudio). Por lo general en las células tumorales, sobre todo en las más agresivas, el pHe (extracelular) es menor que el pHi (intracelular), mientras que en las células sanas el gradiente es inverso, y el pHe es mayor que el pHi. Es decir, en las tumorales el interior es más alcalino que el exterior, al contrario de lo que sucede en las sanas (estudio).

De media, el pHe de los tumores es 0.4 unidades menor que el del tejido sano, aunque la variación de pHe es muy amplia (5.8-7.7), especialmente si la comparamos con la que presenta el tejido sano (7.0-8.1). Esta diferencia se debe a factores como el tamaño tumoral o la vascularización: a mayor tamaño el pHe medio disminuye, y disminuye también en células más internas y alejadas de los vasos sanguíneos aberrantes del tumor. Es decir, a menor pHe mayor agresividad. La combinación de bajo nivel de oxígeno y bajo pHe es tóxico para los tumores, por eso en zonas agresivas, ácidas e hipóxicas, se obervan también zonas necróticas. Las células tumorales ‘juegan con fuego’, pero mientras puedan vivir parecen ser aún más peligrosas en ese ambiente en el que viven ‘al límite’ (estudio).

El pH tumoral como causa y consecuencia de su metabolismo

Salvador Harguindey, investigador español del que hablaremos extensamente en este apartado, ha abordado el estudio del cáncer desde la perspectiva de su pH descompensado y él y sus colegas llevan muchos años publicando trabajos que abundan en esa dirección, estudiando su especificidad tumoral como forma de obtener soluciones terapéuticas.

En algunos de esos estudios propone que, en contra de lo que propugnan los defensores de las dietas alcalinas, es la leve alcalosis metabólica crónica, consecuencia del déficit de iones hidrógeno, la que puede desembocar en malignidad, y la inducción de una acidosis sistémica la que podría estar detrás de posibles regresiones tumorales, como las logradas en ratones con sarcoma (estudio); se observa también, por ejemplo, una correlación entre la deficiencia de ácido gástrico y mayor prevalencia de cánceres de estómago (estudio).

Otra interesante observación que hace Harguindey es el paralelismo metabólico que sucede entre bajos niveles de O2 y un elevado pH (entorno alcalino): la hipoxia imitaría el efecto de un elevado pH (incluso a pesar de que suele coincidir con un entorno relativamente ácido, como veremos), porque ambas situaciones conducirían a similares respuestas bioquímicas y metabólicas: incremento de glucólisis, menor oxidación mitocondrial, mayor producción de ácido láctico, incremento de expresión de trasnportadores como las (Na+K-)ATPasas, etc

Efectos de los niveles de O2 y de incrementos o decrementos de pH en respuestas metabólicas. Fuente.

Se ha demostrado una dependencia del pH del transporte de glucosa y de la glucólisis en células tumorales: la alcalinidad se relacionaba con un consumo exponencialmente aumentado de glucosa (estudio).

Es decir, el pH no sería sólo una consecuencia del metabolismo, sino también una posible causa, un mecanismo regulador. Eso amplía las posibilidades terapéuticas al poder manipular el metabolismo alterando la concentración de iones H+.

Estos datos son muy importantes, porque nos llevan a la siguiente hipótesis: tal vez en vez de incidir de forma fragmentaria y reduccionista en muchas enzimas clave con un conjunto de acciones, sería más inteligente encontrar mecanismos de regulación alostérica (es decir, distante) que modulen de golpe muchos procesos. A su vez, la influencia de los procesos neoplásicos puede estar modulado por una infinidad de factores (de ahí el motivo de este libro y su tamaño, que lectores como tú estáis sufriendo): hormonales (insulina, estrógenos, andrógenos, epinefrina, etc), iónicos (Mg+, Ca+, etc), físicos (oxígeno), metabólicos (ácido fólico, ácidos grasos, glucosa, etc).

Pero por encima de todos ellos, Harguindey propone que la concentración de iones hidrógeno podría ser un regulador más universal, con el pH como métrica que mediría dicha capacidad reguladora.

Esa es una propuesta sin duda “reduccionista”, pero quienes buscamos soluciones prácticas entendemos la necesidad de seguir a Pareto y encontrar ‘puntos de presión’ generales y con los efectos más pleiotrópicos posibles, buscando la máxima economía y efectividad porque la vida de muchas personas está en juego: hay que buscar el punto más bajo de la base del castillo de naipes del cáncer, para incrementar las probabilidades de que se caiga abajo con la menor cantidad de medidas. Los ensayos golpean el castillo muy arriba, y serán siempre incapaces de producir daños significativos.

La homeostasis del pH del citosol celular está tan estrechamente regulada que incluso muy pequeños cambios en su pH conducen a dramáticos cambios en el comportamiento de la célula.

La actividad de todas las proteínas y macromoléculas están reguladas por protones, de forma que el pH intracelular es uno de los controladores maestros y está finamente ajustado con el objetivo de asegurar la supervivencia celular.

Una leve alcalinización del citosol, característica de los tumores, que suele ser tan sólo entre 0.3 y 0.5 unidades de pH mayor que las células sanas (que suele mantenerse en, aproximadamente, 7.2), conducen a una proliferación, mientras que una acidificación, con un descenso de tan sólo 0.3-0.4 unidades de pH por debajo del normal conduce al fenómeno contrario, a la apoptosis (estudio, estudio).

La acidificación intracelular de la célula tumoral debería ser, por tanto, un objetivo terapéutico de primera magnitud (estudio), pero lo cierto es que NO lo es.

La fosfofructoquinasa y la piruvato kinasa, por ejemplo, dos de las enzimas clave en la regulación de la glucólisis, son muy sensibles a los cambios de pH (estudio), y la alcalinización intracelular exacerba el proceso glucolítico fermentativo.

Por el contrario, el bajo pH intracelular (acidificación) parece ejercer un fenómeno de inhibición de la Hexokinasa que, como hemos visto, es aún más vital para el proceso metabólico tumoral al ser una de sus isoformas (la hexoquinasa II, típicamente sobreexpresada en tumores), la reguladora inicial de la glucólisis (estudio).

Además, como veremos más adelante, la glutaminólisis (el proceso de aprovechamiento por parte del tumor de la glutamina con fines catabólicos y anabólicos) puede colaborar con el proceso tumoral al producir como metabolito amonio, que contribuye a alcalinizar aún más el entorno intracelular. Otro recordatorio de la necesidad de incidir terapéuticamente en el tumor de múltiples formas, combinando acciones pleiotrópicas con ataques puntuales en aquellos procesos enzimáticos que sabemos son específicos del cáncer y que podrían ser sinérgicos.

Impacto del pH tumoral en el sistema inmune

El microentorno tumoral, bioquímicamente diferente al que rodea a las zonas sanas, moldea la respuesta de las células no tumorales. Al igual que sucede con el lactato, el pH también altera la respuesta inmune de las especies infiltradas en el tumor, y de forma independiente a éste. Son dos sucesos que suelen correlacionar pero que, como ya hemos explicado en un apartado anterior de este libro, no necesariamente mantienen una relación de causa-efecto, por lo que lo óptimo sería abordarlos terapéuticamente de forma independiente.

Si visualizáramos las células inmunitarias infiltradas en el microentorno veríamos que no se comportan como deben y colaboran con el tumor en vez de atacarlo. Si pudiéramos entrevistarlas y les preguntáramos porqué, tal vez su respuesta sería: “Pero, ¿Esto no es una herida o un embrión? Nuestra obligación es crear nuevos vasos sanguíneos y ayudar en la curación o el crecimiento, ¡No podemos atacar a estas células!”.

No es casualidad que los fármacos abortivos y antiinflamatorios sean también en mayor o menor medida antitumorales. Puede que todo surja de ese malentendido. Expliquémoslo con más detalle:

Ya hemos hablado del ratio neutrófilos/linfocitos, y de que numerosos metaanálisis lo consideraban un factor pronóstico, que será peor cuando ese ratio es mayor de 3. Los neutrófilos son la primera línea de defensa ante las infecciones, pero los ROS y las citoquinas que producen también pueden inducir un exceso de inflamación.

Los neutrófilos asociados al tumor cambian su comportamiento en el microentorno tumoral ácido: se retrasa su apoptosis, incrementando su número en el entorno tumoral, y se anula su capacidad citotóxica antibacteriana (que correlaciona con la capacidad antitumoral) (estudio). Por lo tanto, los neutrófilos proliferarán mientras se anula su capacidad de actuar contra el tumor y segregan sustancias inflamatorias que ayudan a la angiogénesis.

Los macrófagos polarizados en el fenotipo M1 utilizan sus capacidades fagocíticas para atacar microbios y células tumorales, mientras que los de fenotipo M2 se encargan de limpiar la zona de la ‘herida’ (porque se sobreexpresan en zonas inflamadas de tejidos dañados que hay que reparar, o en embriones), fagocitando células apoptóticas (no tumorales). Por eso los macrófagos M2 colaboran en el crecimiento tumoral, mientras que los M1 lo atacan y frenan (estudio).

Cuando, ante una herida o un embrión, los macrófagos permanecen polarizados en el fenotipo M1, puede producirse una reacción autoinmune que complica la curación o que puede inducir la muerte del embrión. Eso mismo es lo que queremos conseguir frente a una neoplasia: que los macrófagos ‘aborten’ ese embrión ‘aberrante’

Cuando el pH extracelular es ácido, se produce una intensificación de la capacidad de los macrófagos para eliminar las células apoptóticas no tumorales, esto es, de promover el fenotipo M2 (estudio).

Por supuesto no hay fenotipo de macrófagos ‘bueno’ ni ‘malo’, sino adecuado o no adecuado. Los macrófagos M1 y M2 tienen funciones variadas e imprescindibles en el organismo, pero es su respuesta inadecuada al estímulo, la presencia de un fenotipo no consistente con los requerimientos homeostáticos la que presenta un problema.

El cáncer es, probablemente, una incoherencia bioquímica, un malentendido, un conjunto de células engañadas por señales que “no deberían estar ahí” y, al intentar solucionar un supuesto problema con el objetivo de salvar al organismo, terminan por conducirlo a su muerte. Por lo tanto, es también una paradoja.

Los macrófagos de fenotipo M2 no son entidades únicas, sino que presentan variaciones de respuesta y comportamiento en función del estímulo al que responden, pero parece claro que el entorno ácido tumoral colabora en su expresión (estudio).

Adicionalmente, el pH extracelular ácido recluta células de estirpe MDSC (de las que ya hemos hablado también en el apartado dedicado al Sistema Inmune), que se erigen como reguladoras inmunitarias y facilitan aún más la inmunosopresión del entorno tumoral (estudio).

En resumen, al avanzar el tumor y exacerbarse las características típicas del microentorno tumoral (pH ácido, pero también exceso de lactato e hipoxia), dicho entorno se convierte en una zona franca para el crecimiento tumoral, un territorio vedado para los fenotipos de las células del Sistema inmune con características antimicrobianas y antitumorales.

La inmunosupresión inducida por los cambios metabólicos implica que el tumor sea considerado como un embrión que debe ser protegido o una herida que debe ser curada en vez de como un atacante maligno. Revertir ese hecho con acciones que impacten en los factores que desencadenan la inmunosupresión debería ser, por tanto, prioritario.

No es extraño que muchas inmunoterapias fallen: las células del sistema inmune “adiestradas” para atacar al tumor (en situaciones ideales de laboratorio), se encuentran con la cápsula del microentorno tumoral, que anula sus capacidades (estudio). No debería abordarse ninguna quimioterapia o inmunoterapia sin aplicar a la vez medidas que tengan en cuenta la especial biología del microambiente.

Relación del pH tumoral con los niveles de calcio, proliferación y glucólisis

Ya habíamos hablado en otro apartado del libro de los niveles intracelulares del calcio en las células tumorales. Tanto el pHi como el Ca2+ son llaves maestras de casi todos los aspectos de la regulación celular, y están también relacionados entre ellos.

La alcalinización intracelular de las células tumorales induce la elevación del calcio en el citosol, procedente del retículo endoplásmático y de la entrada desde el exterior (estudio).

Dicha alcalinización está directamente involucrada (como ya hemos comentado) en fenómenos de proliferación y es una marca casi universal de todos los cánceres (estudio).

Además, el pH intracelular (pHi) podría ser el mecanismo que determinara la forma principal de obtención de energía por parte de una célula: un pHi ácido facilitaría la oxidación, y un pHi alcalino la fermentación. Por tanto, el pHi se revelaría como un mecanismo maestro de extraordinaria importancia, clave quizás en el proceso de carcinogénesis. El pHi como posible causa, no sólo como consecuencia (estudio). Su abordaje terapéutico sería, probablemente, la acción antitumoral más determinante (estudio).

La membrana mitocondrial contiene canales de aniones dependientes del voltaje (VDAC) que la hacen permeable a los H+. Una reducción en la concentración de H+ en el citosol (una alcalinización), reduce el paso de protones hidrógeno hacia la mitocondria y un descenso en la concentración de H+ en el espacio intermembrana mitocondrial. Eso reduce el gradiente electroquímico y reduce el paso de H+ a la matriz mitocondrial gracias a la ATP sintasa. Se reduce así la síntesis de ATP mediante OXPHOS.

Además (importante), la alcalinización del citosol induce que se una la hexokinasa a los VDAC, induciendo una represión mitocondrial. El incremento del pH induce, además, como ya vimos, la acción de la enzima reguladora de la glucólisis, la fosfofructoquinasa.

Rol de la alcalinización intracelular en la glucólisis tumoral. Fuente.

Salvador Harguindey y colegas han propuesto una hipótesis muy interesante acerca de la etiopatología del cáncer, basada en los cambios del pH, que explicarían la glicólisis, el metabolismo tumoral, la diseminación y el crecimiento de los tumores. De esa forma consiguen aportar una visión nueva a la hipótesis de Warburg, una vuelta de tuerca que explica algunas de sus inconsistencias, sustentada esta vez en el desequilibrio de concentración de iones hidrógeno.

De los 10 pasos del proceso de glucólisis, Harguindey y colegas demuestran que numerosas isoformas tumorales se sobreexpresan en pH intracelulares levemente alcalinizados, y confirman que el pH tumoral, sobre todo el intracelular, es quizás el objetivo terapéutico anticáncer más poderoso. Warburg se equivocaba al creer que el interior de la célula tumoral era también ácido, porque aún no existía la tecnología para medir su pH (estudio).

***

Además del pH intracelular alcalino, que puede ser, como acabamos de ver, una causa de la glucólisis, el pH extracelular ácido es una consecuencia de dicha glucólisis. La acidez del entorno tumoral induce la secreción de enzimas lisosomales (catepsinas) desde la célula tumoral, que se activan con pH bajos y que facilitan las metástasis. Hablaremos también de ello al abordar el tema de la matriz extracelular. Además, inducen la expresión de ciertos genes asociados también con las metástasis.

El pH extratumoral guarda una estrecha correlación con la hipoxia y el lactato, las otras dos características principales del entorno tumoral de las que ya hemos hablado, pero los tres tienen un impacto independiente y facilitador de la progresión tumoral, por lo que deben ser abordados terapéuticamente de forma individual (estudio).

Los exosomas son pequeñas vesículas celulares, que se utilizan tal vez (entre otras importantes funciones) como medios de señalización entre células distantes (estudio). Los exosomas se estudian actualmente como forma de ‘entregar’ moléculas terapéuticas (artículo).

Se ha propuesto la hipótesis de que el bajo pH extratumoral es un factor clave para el tráfico de exosomas que comunican de forma paracrina a las células tumorales y colaboran en las metástasis (estudio).

pH intra y extratumoral y multirresistencia. Relación con la autofagia

Ya hemos hablado de la autofagia, de su correlación con los ambientes hipóxicos y con el pH de las distintas zonas tumorales. Se ha comprobado que los tumores más resistentes tienen dos características: presentan citosoles más alcalinos, y lisosomas más ácidos que ‘secuestran’ la quimioterapia. Las células tumorales se “habitúan” y adaptan al espacio intersticial ácido (estudio). Las drogas más susceptibles de ser desactivadas en este ambiente tumoral son bases débiles que se concentran en zonas ácidas tumorales (lisosomas y exterior celular en vez de en el citosol, que es más alcalino) (estudio).

Una leve acidificación intracelular haría efectiva quimioterapia en cantidades un par de órdenes de magnitud menor, con lo que se evitarían numerosos efectos secundarios y resistencia tumoral.
Además, el microentorno ácido desactiva también los fármacos antes incluso de alcanzar su objetivo, porque no pueden llegar al interior de la célula tumoral, como ya hemos visto en el apartado dedicado a la autofagia.

Drogas que se comportan como bases débiles (vincristina, cloroquina, doxorubicin, etc), se quedan protonados en el entorno extraintersticial y no penetran en el interior de la célula debido a una membrana celular poco permeable, perdiendo efectividad. Y si alcanzan el interior celular, la alcalinidad las hará menos efectivas o serán expulsadas de la célula por proteínas diversas como las glicoproteínas-P, específicamente diseñadas para ello (y de las que más adelante hablaremos).

Sucede algo similar con los lisosomas: algunas drogas que se comportan como ácidos débiles atraviesan la membrana celular pero se acumulan en los lisosomas y son desactivados y secuestrados, correlacionando con resistencia a la droga. La alcalinización del pH extratumoral y de los lisosomas incrementa la citotoxicidad de esas drogas. Además, el ácido incrementa la expresión de las p-glicoproteinas que achican las drogas del interior celular y contribuyen a la multiresistencia en zonas hipóxicas/ácidas.

Un evento que ocurre en la apoptosis es la rápida acidificación del citoplasma tumoral, que además mejora la efectividad de inductores de apoptosis. Las drogas que provocan la creación de peróxido de hidrógeno (como artemisinin o vitamina C) también inducen una acidificación y liberación de citocromo C. creando un entorno propicio para la liberación de las caspasas. La acidificación interior también anula la mTOR y la síntesis de proteínas.

Las células tumorales deben eliminar los ácidos producidos internamente, que se acumularán en el exterior debido a la mala perfusión del lecho tumoral y contribuirán a su acidificación. Y deben evitar la acumulación de protones consiguiendo un interior celular de pH normal o levemente alcalino, que asegurará aún más glucólisis y proliferación.

Algunos estudios van más allá y sugieren que el gradiente ácido que se forma entre las células tumorales y el intersticio puede ser una fuente de ATP y de energía a partir de fosfato libre, un hecho que, junto con el proceso de la autofagia, del que ya hemos hablado, convertiría al microambiente tumoral en un espacio aún más autosuficiente energética y anabólicamente de lo que hasta ahora habíamos pensado, razón de más para considerar que las acciones sistémicas son imprescindibles pero no suficientes, y que debemos abordar terapias locales que aborden el microambiente (estudio).

Todo apunta, por tanto, a que el desequilibrio del pH y sus potenciales reguladores (los canales que modulan las concentraciones iónicas a cada lado de la membrana) son objetivos terapéuticos de primer orden.

Por lo tanto, esos 3 escenarios de diferente pH tumoral deben ser tenidos en cuenta para potenciar la efectividad de los tratamientos concomitantes:

  • pH ácido extracelular
  • pH ácido de los lisosomas
  • pH levemente alcalino del citosol intracelular

La influencia del pH variará si la quimioterapia es un ácido o una base débil y la estrategia complementaria a la quimioterapia dependerá de esa variable (estudio, estudio).

Intervenir en los mecanismos con los que la célula tumoral regula el pH puede ser, por tanto, una buena estrategia terapéutica (estudio): incrementar la producción de protones intracelulares, impedir la expulsión de dichos protones fuera de la célula y/o incrementar el pH extracelular pueden ser medidas de gran importancia.

Para regular las concentraciones de ácidos de esas zonas las células cuentan con mecanismos de transporte para expulsar, introducir o intercambiar moléculas que alteren el pH. Hay muchos, algo explicable debido al enorme impacto que una correcta homeostasis de los iones H+ tiene en la supervivencia y la proliferación celular. No es buena estrategia “poner todos los huevos en la misma cesta” cuando se trata de algo tan importante. Eso dificulta la labor, porque el tumor puede sobreexpresar varias de estas proteínas y tendremos que abordar una estrategia múltiple que regule el pH desde diferentes ángulos, incidiendo en múltiples objetivos.

A continuación hablaremos de esos medios de regulación del pH celular, listados según su orden de importancia.

Esas piezas del puzzle no pueden ser consideradas de forma aislada, pero no tenemos forma de abordar analíticamente un problema tan complejo que de esta forma.

Actuar sobre estos objetivos puede implicar, de por sí, importantes beneficios terapéuticos, pero también pueden hacer que la terapia estándar (aplicada conjuntamente) sea exponencialmente más beneficiosa.

Estas proteínas pueden ser bombas, transportadores o canales, cada uno de los cuales tienen diferentes modos de actuación, pero que, en resumen, aportan permeabilidad a las membranas respecto a determinadas moléculas (artículo).

Ya hemos mencionado anteriormente, en otro apartado, las vitales funciones de la membrana celular, mucho más importantes de lo que durante décadas se pensó (la célula puede sobrevivir sin núcleo unos días, pero muere casi al instante si se deteriora la finísima membrana que la contiene) y sus diferencias estructurales, de composición y agrupamiento en las células tumorales, que las convierten en un extraordinario objetivo terapéutico.

La membrana actúa casi como un auténtico cerebro celular, a una altura quizás mayor que el núcleo, y las proteínas que la atraviesan o que contiene (los canales, bombas y transportadores) son los medios de comunicación y control con los cuales la célula “sabe” lo que sucede, controla la homeostasis interior y colabora con el mantenimiento de la exterior. No sólo permiten el control del pH, del que aquí nos ocupamos, sino que tiene otras funciones de muy variada índole.

Y el medio con el que las proteínas y todas las células del organismo realizan esas complejísimas tareas es mediante la manipulación de las concentraciones relativas, dentro y fuera de la célula, de elementos muy simples: moléculas inorgánicas e iones. Tal es su importancia en las células sanas y el desequilibrio que muestran en las células tumorales que algunos estudios denominan al cáncer como una “canalopatía”, es decir, una alteración de las proteínas integrales encargadas de regular las diferentes concentraciones a cada lado de la membrana (estudio). Estudiemos algunos de ellos:

Implicaciones de los diferentes canales iónicos y transportadores en diferentes aspectos relativos al cáncer. Fuente.

Intercambiador Na+/H+ (NHE)

Es el más importante mecanismo de control del pH intracelular. Es una proteína integral (que atraviesa la membrana celular), presente de forma ubicua en todas las células. Puede permanecer en el interior de la célula hasta que un estímulo la hace traslocarse y situarse en su posición activada en la membrana.

Al actuar, expulsa un protón y lo intercambia por un ión de sodio, elevando el pH del citosol, lo cual, como ya hemos visto, impacta considerablemente en el crecimiento, diferenciación y migración celular (estudio).

Hay 9 isoformas, de las cuales la 1 (NHE1) está especialmente activa en tumores pero también en cardiomiocitos, en los cuales se produce un incremento de la traslocación en fenómenos de hipoxia o ante incrementos de insulina, similares a los que se producen en el transportador de glucosa GLUT4, también sobreexpresado en cánceres (estudio).

El NHE1 se activa también frente a factores de crecimiento y es dependiente igualmente de los niveles del calcio intracelular (factores que también intervienen, como hemos visto, en el proceso tumoral) (estudio).

La sobreexpresión de NHE1 se ha asociado con resistencia a la terapia (estudio) pero también con tendencia a invasividad, progresión y metástasis, por lo que el uso de inhibidores específicos combinados con terapia estándar puede ser uno de los objetivos más útiles (estudio, estudio).

Otros factores que estimulan la producción de transportadores NHE y alcalinizan el interior celular son la insulina, los glucocorticoides, la angiotensina II, hipoxia crónica y exceso de factores de crecimiento por hipoxia (o HIF, típico también del microentorno), carcinógenos químicos, algunos virus o deficiencia del p53 (estudio)

H+-ATPAsas vacuolares

Ya hemos hablado de este tema brevemente en el apartado dedicado a la autofagia, los lisosomas y los lisosomotróficos. Las V-ATPasas son enzimas dependientes del ATP que regulan el pH de los lisosomas y otras organelas, entre otras importantes funciones como la degradación de proteínas, virus o toxinas (estudio, estudio).

La acidez extratumoral conduce al posicionamiento lisosomal cerca de la membrana celular y el vaciado extratumoral de su contenido, que es activado por el bajo pH y contribuye a la hidrolización de la matriz extracelular y el avance tumoral. La sobreexpresión de las ATPasas vacuolares contribuyen a la progresión y las metástasis de cánceres como el de mama (estudio, estudio).

La inhibición de las V-ATPasas ha demostrado alterar la rigidez de la membrana celular tumoral y dificulta la progresión, el crecimiento y las metástasis en, por ejemplo, células de hepatocarcinoma, mientras los hepatocitos sanos no se ven alterados (estudio).

Anhidrasas carbónicas

Las anhidrasas carbónicas son enzimas muy antiguas, presentes en animales, algas, plantas y bacterias, que colaboran en el proceso de la respiración. El CO2 producto de la respiración celular se expulsa de diversas formas: un 10% disuelto en el plasma sanguíneo, un 20% unido a la hemoglobina, y un 70% que se convierte en ácido carbónico que se lleva a los pulmones para ser expirado (estudio).

La anhidrasa carbónica realiza este último proceso, según esta fórmula: cataliza la reacción de dióxido de carbono y agua en iones hidrógeno y bicarbonato.

CO2 + H2O -> H2CO3 -> H+ + HCO3-

Debido a ello, las isoformas de anhidrasa carbónica influyen en el balance de pH y en el equilibrio de fluidos: colabora en que los ácidos estomacales sean ácidos, a que los jugos pancreáticos sean alcalinos y a que la saliva sea neutra.

Hay 15 isoformas conocidas, cada una se acumula en tejidos específicos, y su deficiencia o sobreproducción conducen a diversas alteraciones funcionales: por ejemplo, un exceso de anhidrasa puede conducir al glaucoma, cuando el exceso de fluido presiona el nervio óptico. Se usan inhibidores de anhidrasa para tratarlo, aunque al inhibir las de otros tejidos pueden ocasionar graves efectos secundarios.

Las isoformas IX y XII son las más frecuentemente asociadas a las neoplasias al contribuir a la regulación del pH tanto intra como extratumoral, aunque otras pueden estar también involucradas (estudio). Estas dos son isoformas asociadas a la membrana celular (otras isoformas permanecen en el citosol o en la mitocondria): los iones H+ se expulsan y acidifican el entorno intersticial tumoral, mientras que los iones bicarbonato alcalinizan el citoplasma y contribuyen a la proliferación y la glucólisis (estudio).

Isoformas de anhidrasa carbónica y su localización celular. Las IX y XII, las más generalmente sobreexpresadas en tumores se alojan en la membrana y permiten el paso de los H+ formados. Fuente.

La anhidrasa carbónica IX parece estar especialmente preparada para responder a la hipoxia y participa en el fenómeno de la progresión y la migración metastásica, algo lógico al facilitar la alcalinización intracelular tumoral. Por ello, es un objetivo específico que puede ser de utilidad terapéutica (estudio), sobre todo porque parece estar también sobreexpresada en células madre tumorales y, al ser muy escasa en tejidos sanos, es un objetivo muy atractivo y terapéuticamente ‘limpio’ (estudio).

Por su parte, la isoforma XII parece estar sobreexpresada en relación con las glicoproteínas-P (P-GP), un tipo de proteínas que ‘expulsan’ los fármacos del interior celular y colaboran con el fenómeno de la resistencia al impedir que los fármacos permanezcan en el interior celular el tiempo suficiente como para que puedan hacer efecto (hablaremos de ellas más adelante). La inhibición específica de esta isoforma ha demostrado capacidad para vencer la multirresistencias a la quimioterapia y dificultar el proceso de metástasis (estudio).

La síntesis de pequeñas moléculas que inhiban la producción de estas isoformas es uno de los más prometedores campos de investigación, y usar fármacos o sustancias naturales con efectos análogos debería formar parte de la estrategia terapéutica (estudio). Algunos inhibidores de la isoforma IX están siendo sometidos a pruebas clínicas en fases previas (estudio) y en estudios preclínicos (estudio), con buenos resultados.

Y debemos ser selectivos con dicha inhibición porque, por ejemplo, la subexpresión de la isoforma IV está asociada con proliferación y peor prognosis en cáncer de pulmón de células no pequeñas (estudio).

Transportadores monocarboxilados (MCT)

Son una familia de transportadores de membrana con hasta 14 isoformas, distribuidas en diferentes tejidos. Las cuatro primeras (MCT1-4) acarrean moléculas que contienen un grupo carboxilado, como lactato, cuerpos cetónicos, ácidos grasos de cadena corta o piruvato. Actúan como transportadores en dos direcciones, así que pueden ser usados por la célula para incorporar otras moléculas (estudio).

Los MCT ejercen otras variadas e importantes funciones, como transportar hormonas tiroideas a través de la barrera hematoencefálica (MCT8), transportar aminoácidos aromáticos (MCT10), activar linfocitos, ayudar en el control metabólico o en la espermatogénesis, y su expresión desequilibrada está detrás de numerosas dolencias como malfuncionamiento de las células beta pancreáticas, síndrome de fatiga crónica o retraso psicomotor (estudio).

Los MCT 1 y 4 están frecuentemente sobrexpresados en tumores y pueden ser objetivos terapéuticos. Aunque hay otros medios por los cuales los tumores se libran del lactato producido durante su metabolismo fermentativo y lo expulsan al intersticio tumoral, la célula usa extensamente los MCT 1 y 4 para librarse del lactato. Si impedimos que lo haga, el interior de la célula podría acidificarse hasta el punto de desencadenar la apoptosis (estudio, estudio, estudio).

Dicha acidificación será mayor cuanto mayor la inhibición de los transportadores y cuanta mayor producción interna de lactato, que guarda estrecha correlación con el grado de proliferación y malignidad de la célula tumoral, por lo que dicha inhibición afectará especialmente a los tumores más agresivos.

Debemos inhibir ambos transportadores porque cada uno puede sustituir al otro, aunque incialmente los desencadenantes de la sobreexpresión de cada isoforma pueda ser diferente. Por ejemplo, el MCT4 se sobreexpresa en hipoxia (estudio).

Hay que tener en cuenta que algunas drogas utilizan igualmente los MCT para entrar en la célula tumoral, por lo que inhibir los MCT mientras se trata al paciente con ellas no parece una buena idea.
Eso sucede, por ejemplo, con el 3-Bromopiruvato, una extraordinaria molécula que parece inhibir la hexokinasa II y de la que hablaremos en el apartado dedicado a las acciones prácticas. El 3-Bp es especialmente útil en células tumorales que exhiben un elevado efecto Warburg, consumo de glucosa y proliferación y usan los MCT para acceder a la célula tumoral. Se ha demostrado que agudizar la expresión de MCT4 (combinándolo, por ejemplo, con butirato), hace que el 3-Bp sea aún más efectivo e incrementa ostensiblemente su citotoxicidad, tal vez al estimular aún más la producción de transportadores MCT4 (estudio).

En otro estudio se afirma que es el MCT1, expresado en suficiente cantidad, el que se necesita para que el 3-Bp sea efectivo, y que las células que no presenten sobreexpresión de ese transportador serán resistentes a la terapia con 3-Bp (estudio).

Las deficiencias congénitas de niveles de MCT1 pueden conducir a una pobre utilización de las cetonas por las células, lo que puede conducir con mayor facilidad a que se acumulen en la sangre, conduciendo a una cetoacidosis y a que fármacos como el 3-Bp sea más ineficaces (estudio).

La deprivación de glucosa incrementa la expresión de los MCT1 (estudio), así que tal vez la aplicación de una dieta cetogénica con ayuno y ejercicio adicionales sean mecanismos excelentes para “preparar” al tumor y que éste sea más receptivo a medidas que usen los MCT1, como el ya mencionado 3-Bp.

Por tanto, cuando usemos medidas que busquen anular la salida de la célula tumoral del lactato, estudiemos si alguna de las medidas concomitantes, pensadas para ejercer un efecto citotóxico sobre ellas, debe acceder a la célula por un MCT, porque la aplicación de ambas podría no ser compatible.

Quizás en vez de anular la expresión de los MCT1 y 4 debamos potenciarlo primero para aplicar medidas citotóxicas que usen los MCT como acceso a la célula tumoral y, después, en otro ciclo de la terapia, hacer lo opuesto: anular la expresión de los MCT (con moléculas sintéticas o naturales), impedir la salida del lactato y obligar a la célula a entrar en apoptosis debido a la acidificación del citosol. Son medidas complementarias que deberán aplicarse secuencialmente, pero no a la vez.

Exportador Cl-/HCO3-

Casi todos los tejidos expresan este mecanismo de control de la homeostasis ácido-base, aunque ha sido más ampliamente estudiado en los riñones, al jugar un importante papel en la reabsorción en los túbulos proximales de iones HCO3- (estudio).

De manera análoga a las anhidrasas carbónicas, el transportador Cl-/HCO3- participa en el control de la influencia del CO2, puesto que el ratio CO2/HCO3- es uno de los más importantes buffers orgánicos.

Además de exhalar el CO2 en los pulmones para eliminarlo, y de convertirlo en bicarbonato por parte de anhidrasas carbónicas, el organismo añade con el transportador Cl-/HCO3- otro sistema de control del CO2: contrarresta directamente su influencia en el pH al mantener adecuados niveles del ion carbonato allí donde hay altas concentraciones de dióxido de carbono. Es un sistema de tamponación indirecto, que no influye directamente en los niveles de CO2 sino en cómo éste afecta al pH.

El CO2 es un gas, y como tal se mueve libremente a través de las membranas, pero los iones HCO3- necesitan atravesar las membranas a través de transportadores (estudio). Uno de los más importantes es el que aquí nos ocupa, aunque hay otros como el cotransportador de sodio-bicarbonato (estudio).

En este estudio se reporta que este transportador parece ser el primer implicado en recuperar el pH fisiológico cuando se induce una cierta acidez intracelular y el exterior de la célula es ácido y sólo cuando la célula se acidifica intensamente interviene también el intercambiador Na+/H+ (estudio).

Esto implica dos cosas: una, que tal vez el exportador Cl-/HCO3- sea de mayor importancia de la esperada en la regulación del pH intracelular; y dos, que la célula usará diferentes mecanismos para regular el pH intracelular debido a su importancia, por lo que tendremos que usar estrategias combinadas si queremos acidificar de forma práctica el citosol de la célula tumoral.

ATPasas Na+/k+

Es uno de los intercambiadores de mayor impacto, que regula la concentración intracelular de iones sodio y potasio. Dicha concentración, sobre todo en lo que respecta al potasio, es de extrema importancia en el cáncer. Aunque no es el principal mecanismo de control del pH, colabora en su regulación y, sobre todo, impacta de forma dramática en buena parte de otros procesos celulares implicados en el cáncer como la apoptosis y la autofagia (estudio).

Su expresión y actividad es anormal en gran parte de los tumores y parece estar implicado en el inicio y progresión de numerosos tipos de cáncer, convirtiéndolo en un objetivo terapéutico de gran interés (estudio).

Cada célula tiene una gran cantidad de esos intercambiadores, que consumen ATP con su actividad. Casi la mitad de la energía total está dedicada a la tarea de hacerlos funcionar. Si eso sucede será porque al organismo le merece la pena realizar semejante inversión.

El cambio de concentración de sodio induce igualmente una variación de volumen de agua, por lo que impacta en el tamaño celular, haciendo que ésta se hinche o encoja y modificando de esta forma la concentración de otros iones (estudio).

La ATPasa mantiene el gradiente electroquímico de sodio y potasio al transportar 3 iones sodio fuera de la célula y 2 iones potasio dentro de la célula por cada molécula de ATP hidrolizada (estudio). Ese movimiento debe consumir energía porque se realiza en contra de sus respectivos gradientes.

La diferente concentración de sodio y potasio dentro y fuera de la célula es el principal responsable del potencial de membrana, del que ya hemos hablado en otro apartado del libro (cada célula es como una “pila” biológica y las diferentes concentraciones iónicas actúan como trasductores, permitiendo la transmisión de señales eléctricas a lo largo de las neuronas, en cerebro y cerebelo).
El potencial de membrana está alterado en el cáncer (en su membrana celular pero también en la mitocondrial) y contribuye a toda una cascada de sucesos con graves implicaciones (estudio).

Ese hecho ofrece una gran oportunidad terapéutica, que abordaremos en el apartado dedicado a acciones basadas en intervenir en la composición y estructura de la membrana celular y en sus proteínas de superficie, pero también en el capítulo dedicado a las características biofísicas de la célula, lo que nos permitirá plantear acciones basadas en electricidad, magnetismo, luz, sonido y calor.

Además, el gradiente de sodio permite la correcta concentración de los iones de hidrógeno (H+) y calcio (Ca2+), así como de azúcares y aminoácidos. Estamos comprobando la importancia de la correcta concentración intracelular de hidrogeniones, y en otros apartados hemos visto la trascendencia de la variación de concentraciones intracelulares de los iones calcio (ni que decir tiene que esos sucesos están relacionados, no son islas de acontecimientos aislados y tienen relaciones muy complejas).

Por último, las células sanas presentan una alta concentración intracelular de iones potasio y baja de iones sodio (unas 10 veces menor), mientras que hay una alta concentración extracelular de iones sodio y baja de iones potasio. La alta concentración intracelular de potasio permite la correcta activación de enzimas dedicadas a la generación de energía y la síntesis de macromoléculas (estudio).

Las células tumorales, por el contrario, presentan concentraciones inversas de potasio y sodio intra y extracelulares, un hecho bastante general en buena parte de los cánceres, lo cual afecta de manera dramática a su comportamiento metabólico (obtención de energía y proliferación) y constituye otro objetivo terapéutico específico: la célula tumoral “expulsa” el potasio y absorbe el sodio, por eso es habitual en enfermos de cáncer avanzado presentar hiponatremia (estudio, estudio).

Casi todo el potasio del organismo está dentro de las células (sanas), por eso los niveles elevados en sangre suelen indicar algún problema de especial gravedad: pérdida de control del potasio intracelular y/o mal funcionamiento de los riñones.

Como el 98% del potasio es intracelular, incluso pequeños cambios de su concentración extracelular pueden desequilibrar de forma drástica la homeostasis. Las concentraciones de potasio correlacionan de forma bastante precisa con la acidez. La expulsión del potasio desde las células tumorales al espacio intercelular contribuye, por tanto, a la acidez del entorno tumoral y a la alcalinización del interior de la célula, procesos que hemos visto exacerban la progresión del cáncer.

Concentraciones de los diferentes iones en 3 compartimentos: intracelular de célula sana, intercelular (extracelular) y plasmático. Hay grandes diferencias en esas concentraciones, lo cual contribuye al mantenimiento de diferencias homeostáticas de potencial. Fuente.

En ocasiones, cuando se produce una respuesta demasiado rápida y grandes zonas del tumor mueren (lisis tumoral), se vierte el potasio intracelular en la sangre, lo cual contribuye a una peligrosa acidez metabólica, que en ocasiones puede resultar mortal.

No es extraño que los enfermos de cáncer avanzado presenten también cierta hiperkalemia. En un estudio se sugiere que el potasio liberado al entorno extracelular por parte de una célula tumoral que muere podría contribuir a la desactivación inmune, algo lógico cuando sabemos que la acidez extratumoral hace eso y la concentración de potasio correlaciona con la acidez (estudio).

Las células tumorales presentan isoformas específicas de las ATPasas de Na+/K+ (tanto, que se ha propuesto que su presencia sirva como marcador tumoral), lo cual implica que, si encontramos inhibidores específicos de dichas isoformas, sean objetivos antitumorales con menores efectos secundarios, al afectar en menor medida a las isoformas más habituales de las células sanas (estudio, estudio, estudio, estudio, estudio).

Algunas subunidades de ATPasa, otras isoformas, pueden ser, en cambio, supresoras de tumores (estudio).

Otros mecanismos de multirresistencia: glicoproteínas-P (P-GP)

La resistencia a los fármacos es un proceso complejo (¿qué no lo es?), y que incluímos en este apartado dedicado al microentorno tumoral porque se ve exacerbado, por ejemplo, por la hipoxia del entorno tumoral, el pH de los diferentes escenarios o el balance redox, de los que ya hemos hablado.

Hay una gran cantidad de mecanismos implicadas en el proceso de la multirresistencia (intervienen proteínas especializadas –estudio: PEPTs, NPTs, MRPs, etc-, el balance redox de la célula, los mecanismos de regulación del pH de los que acabamos de hablar, etc) y cada uno de ellos aporta a dicha multirresistencia de forma independiente, por esa razón es tan difícil conseguir que los tratamientos farmacológicos sean efectivos en el tiempo.

Pero hay un grupo de proteínas que están especializadas en proporcionar a las células tumorales una ventaja a la hora de contrarrestar el efecto de las moléculas terapéuticas y que representan el principal mecanismo de resistencia. Ya las hemos mencionado sucintamente en el apartado dedicado a las anhidrasas carbónicas, pero aportaremos aquí más información debido a su importancia a la hora de decidir el éxito o el fracaso de una quimioterapia.

Los ATP-binding cassetes (también conocidas como proteínas ABC) son una familia de proteínas encargadas de transportar xenobióticos (sustancias no presentes de forma natural en el organismo humano) dentro de la célula, y de regular su ‘permanencia’ dentro de ella (simplificación necesaria para entender de forma rápida su principal función).

Su cometido tal vez sea la de proteger a los tejidos a la exposición a sustancias externas que podrían perjudicar la función celular, y se encuentran sobreexpresados en el tejido fetal (que guarda, recordemos, un gran parecido metabólico y bioquímico con una neoplasia vascularizada) (estudio).

Hay aproximadamente 48 proteínas ABC, situadas frecuentemente de forma integral en las membranas celulares, que se dividen en varias subfamilas, con distintas distribuciones según los tejidos. Aunque hay otras proteínas implicadas en la multirresistencia, estas son las más abundantes e importantes (estudio).

Hay al menos 3 proteínas implicadas en el fenómeno específico de la multirresistencia a la terapia: las glicoproteínas-P (P-GP), la MDR-associated-protein-1 (MDR1) y las Breast cáncer ressistance protein (BCRP) (estudio).

Son los miembros más característicos de la familia de proteínas ABC y son proteínas integrales de membrana encargadas de ‘achicar’ fuera de la célula sustancias potencialmente peligrosas. Es un mecanismo evolutivo que aparece para proteger al organismo de toxinas. Es un sistema antiguo y efectivo que aparece tanto en eucariotas como en procariotas y arqueas. Si una neoplasia no es más que un tejido aberrante que el organismo ‘confunde’ con una herida o un embrión debido a su similar metabolismo y bioquímica, parece evidente suponer que contará también con abundantes medidas para garantizar la supervivencia de lo que el organismo considera importante para el mantenimiento de la vida.

Las P-GP son unas de las principales responsables del mecanismo de la multirresistencia a las drogas (lo que a la postre suele matar al paciente). El tumor parte o bien de una resistencia intrínseca, que impide que la terapia surta efecto, o de una adquirida, en la que las células resistentes sobreviven a la primera terapia, imponen su fenotipo y no pueden ser abordadas por la misma droga una vez que el tumor vuelve a aparecer. De hecho la mayoría de los tumores que recurren adquieren una multirresistencia a múltiples drogas, incluso a las que usan mecanismos no relacionados, lo que las hace inabordables terapéuticamente si antes no se entienden los mecanismos que se sobreexpresan para que eso suceda (estudio).

Aunque se ha estudiado extensamente la estructura y modo de acción de las proteínas P-GP, no así sus interacciones con las drogas. Los ensayos clínicos que se han llevado a cabo han reportado sólo éxitos limitados pero, aun así, usar quimioterapia sin impedir que las células tumorales levanten los escudos (aunque sea utilizando tratamientos que sólo cuentan con estudios preclínicos o limitados en humanos) es un acto irracional, sobre todo porque ya se conocen algunos de los mecanismos de la multiresistencia y existen acciones prácticas razonables, sustentadas en datos objetivos y casos de éxito, que pueden aplicarse de forma concomitante con el tratamiento estándar.

No hacer nada es saber de antemano que algo NO funcionará y, como Einstein decía: “Locura es hacer siempre lo mismo y esperar resultados diferentes”.

Las estrategias terapéuticas que pueden usarse son o bien inhibir las P-GP o bien evitar su acción. Actualmente hay pruebas clínicas en marcha en ese sentido, pero las moléculas inhibidoras sintéticas no parecen de momento muy útiles debido a su escasa afinidad y potencia, y para que sean precisas deben usarse en elevadas dosis, lo que induce efectos secundarios de cierta seriedad.

Se están estudiando otras formas de evitar la influencia de las P-GP, en vez de inhibirlas: crear drogas nuevas que ‘evadan’ la extrusión de las glicoproteínas, o conjugar las drogas con trasnportadores en micelas, liposomas o nanotubos para mejorar la entrega y no utilizar las P-GP (estudio).

En el apartado de orden práctico estudiaremos algunas moléculas naturales que, sobre todo en combinación y junto con otras medidas destinadas a alterar el pH celular tumoral, o cambiando el modo de administración, pueden incrementar exponencialmente la eficacia de la quimioterapia.

Recordemos que las moléculas como la P-GP y los diferentes escenarios del pH de la célula tumoral y su entorno aportan resistencias independientes a los fármacos, por lo que debemos abordarlos de forma independiente.

Las P-GP están también sobreexpresadas en numerosos tejidos sanos que necesitan mantener un control preciso de las toxinas, exógenas o endógenas, que amenazan a sus células. Así, hay elevados niveles en la mucosa del tracto gastrointestinal, en el epitelio biliar del hígado, en los túbulos proximales del riñón, en la corteza adrenal o en los tejidos de la barrera hematoencefálica. Las glicoproteínas también están presentes en las células inmunitarias, así que una quimio combinada con un inhibidor selectivo de las G-PG podría ser aún más venenosa para el sistema inmune, algo totalmente indeseable.

Constituye por tanto un mecanismo de gran importancia para el mantenimiento de la homeostasis de los tejidos sanos: en caso de encontrar un inhibidor, deberá ser selectivo con las glicoproteínas presentes en el tejido tumoral, y eso se logrará bien llevando el inhibidor exclusivamente al ambiente tumoral o bien encontrando una sustancia (generalmente natural) que ejerza una acción asimétrica: inhibidora de las glicoproteínas-P tumorales e inocua para las de los tejidos sanos. Otras alternativas serán ‘evitar’ que la sustancia pueda ser ‘reconocida’ y expulsada por las P-GP, lo que incluirá emplear medios de administración de las sustancias diferentes de los usuales. Estudiaremos todo esto en el apartado dedicado a las acciones prácticas.

¿Qué hacemos ahora?

Hemos explicado aproximadamente el tema del pH y de la multirresistencia, de forma somera pese a la extensión de este artículo. Si nos quedáramos aquí probablemente sólo recibiría parabienes, porque me he limitado a aportar datos más o menos objetivos, he hecho alguna interpretación relativamente inocente y he mostrado muchos estudios.

Sólo tendría que concluir con frases de este estilo: “debemos esperar a que se establezcan pruebas que permitan, algún día, trasladar estos conocimientos a la práctica clínica mediante fármacos útiles” para quedar como un rey.

Y no digamos si añadiese la coletilla: “¡defendamos la ciencia!, ¡reclamemos fondos para la investigación!”, con la indefinición banal de quien debe aparentar virtud ante los de su grupo.

Pero no, no pronunciaré esas frases. Se las dejo al batallón de enamorados del lugar común.

En su lugar recordaré lo mencionado al principio de este largo artículo: NUNCA, NADIE trasladará esos conocimientos en forma de medida terapéutica. Si llega a producirse ese cisne negro positivo me tragaré mis palabras y lo celebraré con una copa de vino o un chupito de miel pero, mientras tanto, veo más razonable y precavido considerar que las tendencias que se han observado desde hace décadas seguirán manteniéndose, porque los comportamientos de los que derivan no han cambiado, ni cambiarán.

Mi propuesta es, por tanto, hacer algo, y hacerlo “nosotros” (los “civiles”: enfermos y familiares). Sé que toda acción práctica que no se sustenta en ensayos extensos atentará contra el método científico que la sociedad occidental ha colocado en un pedestal desde hace relativamente poco tiempo, para adorarlo con cuasi religiosa devoción (la idolatría de la Medicina Basada en la Evidencia). Pero no atenta en absoluto contra el espíritu científico, basado en la curiosidad, la investigación de los datos y la propuesta de hipótesis razonables a partir de ellos.

En otros tiempos la puesta en práctica de dichas propuestas era recibida con admiración, y grandes avances científicos y médicos provinieron de experimentos limitados, de la observación de casos particulares y hasta de la pura serendipia: Ignaz Semmelweis, Barry Marshall, Alfred Wegener o Sir Alexander Fleming podrían dar fe, aunque tal vez los tres primeros habrían sido difamados, despellejados y linchados, virtual y físicamente, de haber existido en su época el estercolero de twitter y la manada pseudoescéptica, que cree no estar repitiendo ahora lo que otros descerebrados como ellos hicieron en el pasado.

Pero además de esas masas banales, algunos de quienes también defienden (como yo), que la medicina NO es una ciencia (al menos no una ciencia “dura”), y que su complejidad impide que las pruebas puedan ser tan precisas y limpias como los de las ciencias puras, son sin embargo también los que piden que se espere a que la ciencia descubra cómo tratar el cáncer, incurriendo por tanto en una contradicción.

Porque si la medicina NO es una ciencia, debido a que el cuerpo humano impide toda posibilidad de aislar variables y determinar con precisión relaciones causales en un sistema de tan enorme complejidad, y si las pruebas clínicas adolecen de los enormes problemas que ya he descrito, no nos queda otra que confiar en métodos experimentales basados en la prueba y el error de terapias combinadas que, de forma similar a como actúan los ingenieros que estudian la mecánica de fluidos, conduzca a resultados prácticos. Las ecuaciones de la mecánica de fluidos que se usan para la modelización de las embarcaciones a escala han sido deducidas de forma iterativa tras atenta observación y modificaciones sucesivas.

¿Es eso cientificismo? No, es una simple reacción a la alternativa: el nihilismo y la pasividad del cabestro. Cientificismo es pensar que sólo la ciencia podrá resolver los problemas y contestar todas las preguntas, algo en lo que NO creo en absoluto, porque no sólo es objetivamente falso sino IMPOSIBLE, debido al muro de incognoscibilidad que la propia ciencia sabe que tal vez no será capaz de superar nunca.

Y esas pruebas que cada enfermo tal vez emprenda individualmente deben combinar múltiples terapias, pese a la dificultad de elegirlas. La combinación potencial de éstas produce posibilidades excesivas, así que debemos plantear una estrategia que utilice aquellas basadas en mecanismos diversos y potencialmente sinérgicos, estableciendo hipótesis de trabajo previas, apoyadas en targets ya conocidos, aunque tengamos muchas preguntas no resueltas, dudas inmensas, datos contradictorios y visiones aún incompletas.

Por eso hay que ESTUDIAR tanto. Y por eso tendremos también que ARRIESGARNOS tanto. No sólo porque algo pueda salir mal, sino porque una inmensa masa de NO-pacientes nos dirán con paternalismo o agresividad lo que NO podemos hacer. Son los proponentes de la estrategia del NO, que actúan como “fardos intelectuales”, ejerciendo una simple labor pasiva, basada en “pesar”, en IMPEDIR, en vez de en aportar.

Como la industria JAMÁS asumirá dichas pruebas, tendremos que hacerlo nosotros, los únicos que utilizarán como variables de éxito las que de verdad importan: vivir más y mejor.

¿Acaso piensan los Amigos de la Pureza Metodológica que sus adjetivos clasificatorios y sus ridiculizaciones detendrán a la madre, al cónyuge, al hijo, al hermano, al amigo de un enfermo, cuando se propongan hacer lo que sea necesario para mejorar y alargar la vida de sus seres queridos?

No, trato habitualmente con muchos de ellos gracias a este blog, y sus mensajes son claros: terminan por comprender que lo que decimos tipos como yo no es más que la verdad, porque se juegan algo en ello, algo más que su trabajo o el beneplácito del grupo-chusma del que forman parte servil. Una de esas personas me escribió hace tiempo lo siguiente:

Que se vayan todos a la mierda. No nos representan, ninguno. Ni los oncólogos serviles, ni las agrupaciones que no dicen nada útil, ni los divulgadores más conocidos, que sólo dicen nimiedades, ni los tuiteros bocachancla. Una vez que llegas a este punto no quieres volver a donde estabas, que es donde ellos están. Lo contrario no ha sucedido nunca. No partes de este conocimiento y terminas diciendo: qué grande es la medicina y la ciencia en la que se basa”.

Pero eso conlleva emitir sus juicios en privado, porque saben que una censura tácita se ha apoderado de eso que llaman opinión pública, medios mainstream mediante: recibo abundantes mensajes de enfermos, médicos e investigadores que apoyan lo que hacemos tipos como yo, pero que se disculpan por no poder hacerlo en público o se les podría caer el pelo.

En público, en cambio, sí suelen actuar, sin problemas, con total impunidad, quienes denigran, insultan y usan argumentaciones falaces a voz en cuello como para dejar claro a su grupo: “¡Eh, mirad cómo exhudo virtud!, ¡Mirad cómo me indigno moralmente!”. Y lo hacen en grupo, incapaces como son de cargar a solas con el pesado fardo de su mediocridad.

La versión oficial está copada por los de siempre: mamporreros del poder en forma de asociaciones “de enfermos de cáncer” (nidos de lobistas de la industria, que se visten con los ropajes sentimentaloides de la defensa de los “pobres enfermos”); grotescos informáticos de ideas infantiles y binarias que forman parte de asociaciones-lobby que persiguen imponer la ley marcial de su autoritarismo; y el tropel de insultadores oficiales, mercenarios o tontos útiles sin nada original que aportar a un debate salvo frases hechas y mensajes que los manipuladores les han insertado en sus cabezas huecas.

Asociaciones que persiguen quitar cuota de mercado a cualquiera que ponga en tela de juicio la medicina farmacológica, que está casi por completo en manos de la industria; y divulgadores con un interruptor en el lenguaje, hecho para que la población reciba mensajes bueno-malo sin matices, sin ciencia, sin sentido común, cuando hace ya más de 2000 años que Aristóteles o Platón demostraron lo que la mente humana podía pergeñar. ¡A qué trágico retroceso está asistiendo la mayor parte de esta sociedad!

Grisuras dedicadas a compadecer a los pobrecitos ciudadanos, porque estos no tienen libertad… pero que luego se llevan las manos a la cabeza cuando divulgadores como un servidor intentan aportarles algo más de libertad, con información diferente pero justificada.

Pero no cuela y, además, somos MÁS, algo de lo que son dolorosamente conscientes.

Sólo somos menos ruidosos y han conseguido atemorizar hasta ahora a la mayoría, pero el día en que eso cambie (y lo hará), pasarán cosas interesantes. ¡Habrá risas!

Estrategias terapéuticas basadas en la manipulación del pH tumoral en los diversos escenarios y en otros mecanismos de multirresistencia

Por lo tanto, aquí estamos: dispuestos a hacer algo al respecto usando la información disponible.

Por supuesto, no hay ninguna seguridad de que lo que propongo aquí pueda funcionar. Son propuestas de orden práctico basadas en hipótesis razonables, usando moléculas y terapias que han demostrado cierta eficacia potencial, pero no puedo saber si surtirán o no efecto. Hay razones para pensar en una posible sinergia, pero también pueden resultar ineficaces e incluso antagónicas.

Esto no va de tener seguridades ni explicaciones redondas, en absoluto. Esto va de que no vamos a esperar más a que adoradores de placas de Petri, manipuladores y lobistas del ensayo clínico sigan dictando nuestro destino.

Tendremos en cuenta lo siguiente:

  • Sólo soy un señor con un ordenador y una conexión a internet. NUNCA he tratado a pacientes, y tengo un gran respeto por quienes lo hacen todos los días, sean médicos o no.

    Mis propuestas sólo se basan en lecturas teóricas y de case reports, experiencias personales propias y de otros pacientes con los que trato regularmente gracias al blog.

    Conozco la diferencia, a veces abismal, entre teoría y realidad, pero no tenemos otra cosa mejor a la que agarrarnos. Proporciono información, no afirmo con rotundidad.

  • Las medidas que vamos a proponer son puntuales y se supone que temporales, para hacer sinergia con las medidas estándar.
  • Creo que deberíamos usar varias, combinadas, cada una de las cuales actuará sobre diferentes ”puntos de presión”, pero teniendo en cuenta que no hay moléculas limpias que inhiban UN SOLO camino, ni lo hagan totalmente.
  • Todas las medidas deben aposentar sobre cambios crónicos, pleiotrópicos, de estilo de vida, de los que hablamos en otros apartados del libro: alimentación, ayunos, ejercicio físico, acciones mentales y control del estrés, sueño, agua, control de la luz, suplementación. Esas medidas pueden hacer más efectivas las acciones puntuales.
  • Las medidas que aquí propongo se basan en la manipulación del pH de los diferentes escenarios del entorno tumoral y de los mecanismos de multirresistencia, pero hay otros que debemos atender. A esos me refiero en el resto del libro.

    Aunque el organismo no es un simple puzzle que funcione atendiendo en cascada a cada elemento individual, no tenemos mejor forma de aproximarnos a un sistema de tan elevada complejidad que racionalizando de esta manera y abordando el estudio de cada parte, buscando, eso sí, que esas acciones individuales sean sinérgicas y no sólo aditivas. Es decir, que cada una multiplique el efecto terapéutico de las otras.

  • El objetivo es incrementar la calidad y el tiempo de vida. No hablamos de curación en términos binarios, sino de ir mejorando y superando etapas, de forma progresiva, viviendo de la mejor forma posible.

    Se han registrado casos de remisiones completas siguiendo protocolos combinados, pero esos mismos protocolos no han arrojado los mismos resultados en otros pacientes con los mismos tumores y estadios.

    No podemos estar seguros de los resultados. Debemos asumir la incertidumbre, tener en cuenta los posibles efectos secundarios y tomar decisiones basadas en un balance riesgo/beneficio y coste/beneficio totalmente personal.

    Lo que ofrezco es sólo información, que intenta añadir libertad de criterio, para que tú decidas si merece la pena usarla de forma práctica.

Y queremos conseguir lo siguiente, con medidas que de por sí pueden tener efecto terapéutico, pero también multiplicar el de la quimioterapia:

  • Asegurarnos de que las moléculas alcanzan la zona tumoral
  • Modificar el pH del microentorno de esta forma:
    • Alcalinizar el entorno extracelular tumoral.
    • Acidificar el citosol tumoral
    • Alcalinizar los lisosomas.
  • Impedir o evitar los principales mecanismos adicionales de multirresistencia

[OJO, RECUERDA: algunas quimios sí pueden funcionar mejor con paisajes extracelulares ácidos. Y algunas terapias necesitan, por ejemplo, como ya he mencionado, que los MCT funcionen bien. Tenlo en cuenta]

Las siguientes propuestas son sólo unas pocas de entre todas las posibilidades con potencialidad terapéutica de las que hablaré en el libro.

Conseguir que las moléculas alcancen al tumor

Es necesario estudiar bien la farmacocinética y farmacodinámica de aquello que vayamos a aplicar, y aprovechar mecanismos que incrementan su ‘entrega’ en los alrededores del tumor.

Hay muchos estudios en marcha acerca de preparaciones de fármacos en forma de nanocápsulas, micelas o liposomas (estudio, estudio, estudio). Esas formas de administración permiten que la eficacia de los fármacos se incremente exponencialmente, pero la mayoría no están aún disponibles en la práctica clínica convencional.

Aquí nos enfocaremos en dos medidas que, con mayor o menor eficacia, podríamos abordar de forma individual.

DMSO (dimetilsulfóxido)

Pocas sustancias han sido tan injustamente tratadas. A estas alturas, el desprecio oficial hacia ella ya merece que hagamos lo opuesto y, al menos, la estudiemos detenidamente.

En el libro lo abordaré con más calma, pero baste decir que el DMSO ha demostrado propiedades antitumorales y antiedema, entre otras propiedades (estudio, estudio, estudio, estudio), aunque su versatilidad se extiende a otras dolencias (revisión).

Su único efecto secundario conocido es de orden “social”: sus metabolitos azufrados hacen que a quien se lo aplica desprenda usualmente un olor a ajo que puede durar varias horas o días.

Se usa habitualmente, a concentraciones muy bajas, como medio para disolver quimioterapias. En un curioso estudio averiguaron, tras comparar los efectos de una quimio contra una “errónea” concentración demasiado alta de DMSO, que este último era tan efectivo como la quimio. Y que, al combinarse ambas sustancias, el DMSO potenciaba el efecto de muchas quimioterapias (no de todas, el DMSO sí puede contrarrestar el efecto de otras como las basadas en platino: estudio).

Pero el motivo de su mención aquí es porque el DMSO tiene estas 3 magníficas características:

  • Se une molecularmente con un buen número de fármacos y sustancias naturales.
  • Atraviesa los tejidos sin que éstos opongan resistencia, lo que permite que se pueda aplicar de forma tópica (con cuidado de ser muy higiénico y de no mezclarlo con sustancias peligrosas; el peligro no proviene del DMSO sino de aquello con lo que se liga).
  • Se concentra específicamente en los tejidos neoplásicos. De hecho se está considerando su uso como sustancia de contraste para pruebas de imagen en tumores cerebrales (estudio).

Es decir, es el perfecto “caballo de Troya”, que aseguraría que moléculas de escasa eficacia debido a mala biodisponibilidad o por sufrir un rápido metabolismo hepático (como sucede con la cúrcuma: estudio), se conviertan en medidas más efectivas. Además, en algunos casos en los que la toma oral puede producir molestias intestinales, como sucede con la Doxiciclina, el uso de DMSO evitaría dichas molestias.

Sería muy largo describir su uso práctico, pero en el libro intentaré ofrecer más información. Si se hubieran hecho ensayos clínicos que aprovecharan sinérgicamente sus ventajas con las quimioterapias en prueba, tal vez la eficacia de éstas habría aumentado en varios órdenes de magnitud o, al menos, habrían podido usarse dosis más bajas que produjeran efectos secundarios menos graves.

Algunas moléculas pueden ligarse y aplicarse tópicamente con él, pero el uso de DMSO con quimioterapias debería ser siempre intravenoso, porque podría producir efectos secundarios de gravedad de usarse de forma oral o tópica.

Drogas liposomadas y liposomas vacíos

Los liposomas permiten que sustancias hidrofilicas, generalmente lipofóbicas, puedan acceder con más facilidad y eficacia a las células, produciendo menores efectos secundarios. El uso de tecnología liposomal puede, además, ser una forma de inmunoterapia, lográndose de esa forma una sinergia con el citotóxico encapsulado (estudio).

El proceso de fabricación de liposomas suele ser complejo y requiere englobar la sustancia terapéutica a la vez que se construye la matriz liposomal. Dicho proceso tecnológico hace que la fabricación de liposomas de forma casera no sea sencilla (aunque sí posible con paciencia, la lectura de unas cuantas patentes y el acopio de herramientas adecuadas).

Algunas drogas como Doxorubicín ya se aplican en ocasiones en forma de liposomas. Si tu oncólogo quiere prescribírtela, yo le preguntaría acerca de la posibilidad de usar ese medio de administración (estudio).

Algunas empresas como la española Enoc Pharma se han especializado en la fabricación de liposomas para encapsular diversas moléculas terapéuticas y tal vez puedan hacerse pedidos específicos.

Otra posibilidad puede provenir de la compra de liposomas vacíos. La toma complementaria de los liposomas junto con algunas presentaciones orales no es tan efectiva como la encapsulación liposomal de dichas sustancias, pero aun así puede potenciar los efectos de las moléculas que se toman a la vez y, sobre todo, el liposoma vacío puede inducir los ya mencionados efectos inmunoterápicos, sobre todo al colaborar en la polarización de los macrófagos a fenotipos M1 (estudio).

Ese efecto puede ser debido a la encapsulación o, tal vez, simplemente a que están constituidos de ciertos fosfolípidos que colaboran en la reparación “adecuada” de la membrana celular tumoral: como ya hemos explicado en otro apartado del libro, ésta tiene una composición y estructura alterada respecto de las membranas de las células sanas, lo cual impacta en su función.

Modificar el pH del microentorno tumoral

Acciones crónicas conjuntas de cambios de estilo de vida

La primera medida será, lógicamente, impedir la glucólisis fermentativa que produce los metabolitos que terminan por acidificar el medio extracelular.

Por eso una alimentación adecuada (con una distribución relativa de aminoácidos muy bien pensada, de la que hablo en el libro principal y en el de recetas), combinada con ejercicio, ayunos, buen sueño, agua y luz adecuadas, control del estrés y suplementación, que permita bajar la glucemia a niveles inferiores a 70mg/dl, impide al tumor obtener el combustible que necesita y, como consecuencia, la acidez extratumoral se atenuará, con todos los beneficios terapéuticos que de por sí eso implica y como apoyo a otras terapias.

Y, por supuesto, esas medidas producirán una tonelada de otros cambios beneficiosos.

Un nuevo recordatorio de que las medidas crónicas son apoyos de excepcional ayuda para el resto de terapias agudas, y no amenazas que podrían hacer que éstas perdieran efectividad. Hablo de todas esas medidas crónicas en el libro.

Inhibidores de la bomba de protones

Omeprazol y otros se han asociado a mejoras de resultados de diferentes tratamientos, al inhibir las salida celular de los protones de hidrógeno (H+) y dificultar así tanto la acidificación del microentorno, como la alcalinización del citoplasma. Hay indicios de eficacia tanto en solitario (estudio), como en combinación con otras terapias (estudio).

Hay que tener cuidado con el uso a largo plazo de estos fármacos, porque puede estar asociado con mayor probabilidad de padecer cánceres de estómago, al alterar profundamente la producción de ácido estomacal (estudio).

Como ya hemos mencionado en el apartado dedicado a la microbiota, un estómago que produzca suficiente ácido dificulta el paso de patógenos y permite digerir correctamente los alimentos. Si ése no fuera el caso, no serían correctamente asimilados en el intestino delgado y fermentarían en el intestino grueso, facilitando el crecimiento de bacterias patógenas (en ambos intestinos).

Por esa razón el uso de fármacos como Omeprazol y otros debería limitarse a períodos cortos y de forma complementaria al tratamiento estándar.

Cimetidine

Es un antiguo antiácido, que sin embargo presenta incluso mejores efectos que Omeprazol y similares, no sólo por su sinergia con la terapia estándar, sino por sus efectos inmunomoduladores.

En realidad el efecto del cimetidine no parece estar relacionado con una modificación del pH del microentorno, pero lo menciono porque puede ser profundamente sinérgico con otras medidas de las que hablo en este artículo.

Eso es debido a que no inhibe las bombas de Hidrógeno sino los receptores H2 de histamina. Hablaremos más adelante en el libro del importante, pero a veces contradictorio, papel que la histamina y sus diferentes receptores tienen en el cáncer. La histamina ligada al receptor H2 parece jugar un papel en la inmunosupresión asociada al microentorno tumoral (estudio)

Organismos como la REDO (REpurposing Drugs in Oncology), le dedica un estudio que recopila sus posibles mecanismos de acción y su abundante evidencia antitumoral, tanto preclínica como clínica, y como medida adicional y sinérgica al tratamiento (estudio).

Cimetidine conlleva un menor descenso en la producción de ácidos estomacales que el omeprazol y, por tanto, menor riesgo asociado de sobrecrecimiento bacteriano patológico (estudio). Ya no es sencillo encontrarlo, pero presenta mejor perfil de seguridad que el omeprazol, sobre todo a largo plazo, y tal vez mejor eficacia terapéutica.

ATENCIÓN: Cimetidine dificulta la eliminación de todo tipo de moléculas, de forma que puede usarse como “multiplicador” de efectividad de sustancias con escasa biodisponibilidad, pero también aumenta los efectos terapéuticos Y SECUNDARIOS de muchas otras moléculas. Debemos tenerlo en cuenta.

Cariporide y Amiloride

Son fármacos diuréticos, ahorradores de potasio, que inhiben sobremanera el transportador NHE1, el principal modulador del pH tumoral.

Salvador Harguindey los ha usado de forma adicional al tratamiento, con algunos resultados magníficos, y ha publicado algunos estudios al respecto. (estudio, estudio, estudio).

Cariporide es más eficaz que Amiloride, pero también puede acarrear mayores efectos secundarios y es más difícil de conseguir. Sea cual sea el elegido de los dos, creo que debería formar parte de toda estrategia complementaria al tratamiento estándar. Podrían tal vez aportar una enorme ayuda.

Archazolid

Un inhibidor de la ATPasa vacuolar que, como ya mencionamos en el artículo dedicado a la autofagia, permitiría avanzar al cáncer. Al inhibirla se impide también que las drogas que sean bases débiles se queden atrapadas en el interior ácido de los lisosomas. La inhibición vacuolar impactaría también en los procesos de metástasis y transición epitelio-mesenquimal, del que ya hemos hablado en otros apartados del libro (estudio, estudio)

Acetazolamida

Inhibidor de la anhidrasa carbónica. Es un derivado de la sulfonamida, de cuya familia pueden extraerse otros inhibidores selectivos de diferentes isoformas (estudio, estudio).

La acetazolamida parece producir una efectiva acidificación de la célula tumoral (estudio) y reducir la capacidad invasiva en células como, por ejemplo, de cáncer renal (estudio) y de otras, tanto en ensayos in vitro como in vivo (estudio).

Phlorizin

Molécula natural que inhibe la acción de los transportadores de glucosa SGLT (impiden la absorción de glucosa a nivel intestinal, por lo que puede servir para controlar más eficazmente la glicemia sanguínea y alcanzar una cetosis más rápida y profunda: estudio), pero también parecen inhibir el transportador Cl-/HCO3-, por lo que puede presentar una actividad terapéutica más amplia, relacionada con el control del pH del microentorno (estudio, estudio).

Ouabain

Es un glicósido cardíaco, utilizado como veneno por los habitantes ancestrales del África oriental para cazar o luchar contra otras tribus. A dosis muy bajas ha demostrado su capacidad para tratar fallos cardíacos, al seguir mecanismos similares a los de la digoxina (otro glicósido habitualmente utilizado para tratar a estos pacientes).

Inhibe la NA+/K+ ATPasa, lo cual puede ser aprovechado terapéuticamente para reequilibrar el balance de pH de la célula tumoral, pero es posible que actúe sobre otros mecanismos adicionales; además, podría mejorar la eficacia de la quimioterapia (estudio, estudio, estudio, estudio).

Derribar las multirresistencias

ATENCIÓN: algunas de las moléculas ya tratadas pueden ir “en contra” de la capacidad de los siguientes inhibidores de las glicoproteínas-P.

Pero también puede suceder al contrario: al usar inhibidores de glicoproteínas, los efectos terapéuticos, PERO TAMBIÉN ALGUNOS SECUNDARIOS de las moléculas podrían ser también mayores, lo cual podría solucionarse si se usaran métodos de “entrega” exclusiva en las masas tumorales, y no en el resto del organismo.

En todo caso los resultados de todas las posibles combinaciones de moléculas pueden ser muy variados, y no tenemos manera de predecirlos. Por esa razón tendemos a usar moléculas “naturales” si hacen lo mismo que una sintética: no porque sean siempre “mejores” a priori, sino porque llevan más tiempo entre nosotros, siendo usadas y probadas y hay un mayor conocimiento de sus efectos secundarios e interacciones que cualquier cosa “nueva”, sea sintética o natural.

Tetrandrine

Es un alcaloide de la planta Stephania Tetrandra, habitualmente utilizado por la farmacología tradicional china como antiinflamatorio, que funciona como bloqueador de canales del calcio. Al igual que otros bloqueadores, también inhibe múltiples proteínas que producen multirresistencia (de forma muy potente, por lo que podría multiplicar la efectividad de la quimioterapia) (estudio, estudio), y aporta además, en solitario, prometedor potencial antitumoral (estudio, estudio).

Parece mejorar el perfil de efectividad y los efectos secundarios de otros fármacos antiguos bloqueantes del canal del calcio, como el Verapamil, y parece tan prometedor, que la industria se ha puesto a la tarea de encontrar sustitutos sintéticos que poder explotar comercialmente (estudio).

Es una de las moléculas más interesantes que me he encontrado en mucho tiempo y procede, repito, de la medicina tradicional china.

Itraconazol

Aunque de entre los antifúngicos con similares efectos el ketoconazol parece inducir una inhibición más profunda de las glicoproteínas-P, tiene también más efectos secundarios, por eso el Itraconazol parece una opción más segura.

Como ya he comentado en muchas ocasiones, y como abordaré en otros apartados del libro, el cáncer se comporta a veces más como una agrupación de células que como un tejido cohesionado, y tiene características que lo asemejan a una infección microbiana.

No es casual que toda sustancia antimicrobiana (antibacteriana, antivírica, antifúngica o antiparasitaria) sea también, en mayor o menor medida, antitumoral. Hablaremos también de muchas de esas moléculas terapéuticas.

El itraconazol ha sido también estudiado por el proyecto REDO por sus interesantes características antitumorales (estudio), pero también muestra una gran capacidad para inhibir las glicoproteínas-P (estudio), además de tener un buen perfil de seguridad.

Flavonoides como Quercetina, Silimarín o Kaempferol

Numerosos flavonoides –en contra de lo que a los oncólogos se les ha hecho creer- han demostrado capacidad para mejorar la eficacia de la quimioterapia (estudio, estudio, estudio, estudio, estudio, estudio). Además, actúan sobre otros caminos, como la inhibición de los MCT.

Pueden ser una opción magnífica, sobre todo si se toman varios en combinación, cuando el enfermo no puede o no quiere acceder a fármacos más tóxicos, caros o difíciles de conseguir.

***

Hay bastantes estudios que investigan los mecanismos de multirresistencia relacionados con las glicoproteínas-P y proponen numerosas alternativas potenciales (estudio).

***

Sólo he mencionado unas pocas moléculas, pero existen muchas otras posibilidades adicionales.

La manera como yo enfocaría una estrategia basada en derribar mutirresistencias sería usar varias de estas propuestas, con puntos de presión complementarios, intentando usar las que tengan menores efectos secundarios.

Un ejemplo de estrategia con bastantes “ingredientes”:

Quimioterapia + Cambios crónicos de estilo de vida (alimentación, ayunos, agua, luz, sueño, naturaleza, control del estrés) + liposomas vacíos + Cimetidine + Cariporide (o Amiloride) + Phlorizin + Ouabain + Tetrandrine + Itraconazol + combinado de flavonoides +…(¿otras sustancias que apunten a otros objetivos metabólicos?) + (¿terapias locales que apunten a características físicas específicas de la célula tumoral?)

¿Funcionaría esta propuesta (una simple suposición)? No tengo ni idea. Sólo aplico una hipótesis razonable, justificable y basada en datos, pero llena a rebosar de incertidumbres y potenciales interacciones positivas y negativas, que podría salir bien o mal.

***

En este artículo sólo hemos abordado el desequilibrio del pH del microambiente tumoral y algunas de las proteínas implicadas en el complejo fenómeno de la multirresistencia, aunque habría que considerar también, lo recuerdo de nuevo, otras medidas que apunten a otros objetivos metabólicos. Las mejores serán aquellas que hayan demostrado la mayor amplitud terapéutica.

De esas y otras muchas cosas hablaré en el libro: del estudio integral del organismo sano (del cuerpo y la mente), de cómo se relaciona éste con las neoplasias, de muchas otras características metabólicas del cáncer y de decenas de terapias de alto potencial terapéutico.

Espero que este artículo-ensayo haya sido de tu interés: he intentado distribuir su contenido en cómodos tuits, pero nada, no ha habido manera.

Si has llegado hasta aquí y lo has leído desde el principio tal vez aún exista esperanza.

30 Comentarios

  1. Ignacio no sabes lo agradecida que estoy de haber encontrado tu blog, gracias a eso iniciamos con mi esposo (diagnosticado con cáncer gástrico avanzado hace un año, tiene 35 años), un tratamiento integral con todos tus consejos, gracias a este blog iniciamos terapia metabólica con Ernesto Prieto en Buenos Aires y hoy mi esposo está haciendo remisión. Gracias infinitas por tu aporte!

    • Me alegro mucho haber servido de ayuda, Claudia, y que hayas visitado a Ernesto
      Un abrazo

      P.D: me llamo Alfonso, no Ignacio XD

  2. !Gracias Alfonso! por toda la nueva información. Me interesa todo lo relativo al PH. Lo complicado es conseguir modificaciones perdurables en el tiempo del PH celular, como podemos hakear dichas rutas de una manera permanente evitando la compulsión innata del organismo para facilitar el proceso tumoral. Mi impresión es que el tumor es una necesidad fisiológica de determinados organismos.
    Por cierto Alfonso, nos veremos el sábado en Barcelona en la jornada que organiza Ernesto Prieto Gratacos?

    Te mando un fuerte abrazo a toda tu familia.

    José Luis Jacob

    • Hay demasiadas cosas que no sabemos, José Luis, yo al menos no las sé.

      Lamentablemente no podré asistir a la jornada, pero espero que quienes vayáis me digáis qué tal fue

      Un abrazo

  3. Hola Alfonso excelente articulo,he estado usando Doxiciclina de forma topica (disuelto en DMSO) lo que me ha permitido aplicar dosis de hasta 600 mg, dosis inalcanzables de forma oral por sus numerosos efectos secundarrios.La verdad no he observado ningun efecto secundario pero me ha hecho pensar tu afirmacion de que con quimioterapia el DMSO debe aplicarse de forma intravenosa.Espero tu opinion para dejar su aplicacion si lo consideras peligroso,lo he distanciado de la quimioterapia con carboplatino(15 dias despues para evitar la posible inactivacion de los efectos del carboplatino.
    Un saludo Alfonso.

    • Hola, Marcos,

      Lo estás haciendo bien, ya digo en el artículo que DMSO se usa con doxiciclina tópica (es un antibiótico, no quimioterapia), y bien al separar el DMSO del carboplatino para que no lo inutilice.

      Un abrazo

    • Lo gracioso es que cada vez hay mayor división entre lo que quiere la gente y lo que estos autoritarios de manual intentan imponerles. Se extrañan de que sean los universitarios quienes más usan “pseudociencias”, como ellos llaman a todo lo que no prescriba su medicina, cuando lo cierto es que son quienes más se informan y terminan por comprender.

      Cada vez hay más separación entre las elites cientificistas que intentan ponerles puertas al campo y el pensamiento científico, por naturaleza tolerante y de mente abierta. Pero es que siemrpe ha sido así: no creo que haya habido ningún avance radical que no se haya encontrado con la oposición acérrima de las camarillas “científicas” de cada época

  4. Hay trabajos publicados sobre el uso de ozono en forma inhalatoria ? El oxigeno al tener un electron mas tiene mas afinidad para desalojar el anhídrido carbonico y resultaría menos acidez.

    • Hola, Francisco,
      Desconozco si el ozono podría servir para mejorar el desequilibrio de pH, pero sí puede usarse para combatir otra de las características peligrosas del microentorno: las zonas hipóxicas, que correlacionan con angiogénesis y agresividad

      https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC442111/

      Un saludo

  5. Excelente artículo, sin duda la funcion celular correcta es la clave para la salud

    Tendras algo relacionado con las emociones y sentimientos y el efecto en las celulas este tema tambien me interesa mucho, saludos cordiales !

    • Hola, Ricardo,
      Hay mucho al respecto, y llevo un tiempo leyendo extensamente. En esto, como en todo, se mezcla la especulación traída por los pelos con evidencia bastante sólida. Aunque te quedes sólo en el tema del estrés y su impacto hormonal ya hay para encontrar mucha info. Pero el tema de la metne en general, con los efectos placebo y nocebo da para mucho más aún. La existencia objetiva de eseos efectos demuestra que hay un mundo por descubirir y que es razonable plantearlo al menos
      Gracias

  6. Hola:
    Gracias por la gran tarea que nos proporcionas.
    Aún en el caso de que estuvieras equivocado,nos proporcionas,datos que si en verdad deseamos,podemos contrastar y después polemizar con una base de conocimiento,no gratuitamente.
    Sigo los estudios que llegan hasta mí para evaluar su validez,( y como no: sé) que también essubjetiva mi valoración.
    Respeto profundamente,a todo aquél que se aventura en una tarea épica con todo lo que esto implica.
    Mi labor es muy pequeña;pero,gracias a unos y a otros,algunas personas cercanas a mí,se han podido beneficiar de todos estos trabajos realizados por personas de buena voluntad.
    Gracias de nuevo desde mi pequeño rincón.
    Un abrazo de paz
    minuto

    • Gracias, Minuto

  7. Hola Alfonso, como te dije asistí a la jornada con Ernesto Prieto, estuvimos presente unas 30 personas casi todas médicos menos yo, que me interesa el tema del cáncer por curiosidad científica. La sensación es que este hombre juega en una categoría aparte, y eso que yo acudo a conferencias de temas de salud con grandes eminencias medicas, es brutal los conocimientos que atesora y la manera tan cercana de divulgar. Nos dijo que los médicos que comienzan a colaborar con ellos, tardan 24 meses en empezar a hablar su idioma. También nos informo con cautela de que creen que están cerca de resolver metabólicamente el cáncer. La verdad que es un placer escucharlo aunque no tengas profundos conocimientos médicos, pues su campo de conocimiento se expande mucho mas del medico, solo te diré que uno de los muchos idiomas que conoce es el Mandarin. La verdad una gozada

    • Está en el camino y está claro que tiene una extraordinaria inteligencia. Ojalá pueda seguir avanzando y le escuche quienes tienen esa obligación.
      Gracias, José Luis

    • Buenas tardes,

      Muy interesante el artículo. A propósito de vuestros comentarios, me gustaria preguntar a Jose Luis sobre que tratamientos comentó Ernesto que esta utillizando actualmente. Sabemos que utiliza 2 DG, 3 Bromopiruvato y vitamina C como analogos estructurales,¿ podrías darnos más detalles sobre el tratamiento que emplean ?

  8. Una vez mas Alfonso una síntesis excelente! Me gusta especialmente como lo “orientas” a las acciones prácticas e inmediatas.
    Todas esas moléculas “funcionan” el problema será posiblemente el de siempre, extrapolar las dosis usadas in vitro y en roedores a humanos para alcanzar efectos terapéuticos sin riesgo de toxicidad.
    De gran potencial para solventar estas limitaciones el uso de liposomas y DMSO.
    Complementaria cualquier terapia con “inhibidores de mitocondrias”. Metabolicamente y como adyuvante a quimio, radiación, nanothermia y el resto de medidas, podrían ser de gran ayuda. Complemento perfecto a terapias como 2dg,3bp…
    Metformina,atovacuona,canagliflozina y honokiol serían algunas de ellas.
    Como siempre recuerdas:
    Sin poder hacer rotundas afirmaciones de nada y sólo en base a la evidencia preclínica.
    Pero personalmente creo que tiene mas sentido pelear por tener “opciones” que cruzarnos de brazos esperando a perder a nuestros seres queridos.
    Un abrazo

    ManueL

    • Gracias, Manuel,
      Sí, lo que comento en ese artículo sólo aborda temas prácticos relacionados con el pH y las multirresistencias, pero haty muchas terapias adicionales que podrían considerarse.
      Un abrazo

  9. Despues de llevar 5 años y unos pocos meses con cancer y metástasis y con buena calidad de vida, el artículo refuerza mi convicción, de que el enfermo, debe tomar la dirección de su curación. Debe utilizar todo lo que tiene a su alcance. Leer artículos, tan extensos como este y aunque haya momentos que no entiende mucho y utilizar los productos con un sexto sentido. Me he tratado y me trato con cirugía, quimio, ayurveda, MTC, acupuntura, balance polar electromagnético, homeopatía, baños de sal,…y discuto con mi oncóloga. Las emociones, la nutrición, el asesoramiento médico y la toma de decisiones sobre tu salud, son mi camino y coincido en mucho con el artículo. No hay nada efectivo, al 100% y siempre hay que tener asesoramiento sobre incompatibilidades, pero con cámara hiperbarica, mitochondrial, berberina, hierbas diversas, Clorela, artemisinina, vitamina D3, formula franciscana,…actualmente, mi cuerpo me da buenas señales y hasta la próxima “foto”. Gracias por la información y el esfuerzo que te ha supuesto transmitirla.

    • Gracias, Ignacio, espero que sigas bien

  10. Estimado Alfonso:
    Quiero darte la enhorabuena por tu excelente artículo (no pude dejar de leerlo de corrido)y solidarizarme contigo en el aniversario de tu irreparable pérdida.

    Me llena de tranquila esperanza el comprobar que hay personas tan lúcidas como tú en estos tiempos confusos en los que se pretende irracionalmente imponer “el pensamiento único” en aspectos tan importantes como la salud.

    Como sabes, soy médico y seguidora tuya. Me dedico a la medicina integrativa, aunque tengo que reconocer que más bien alternativa, ya que muy raramente utilizo fármacos convencionales en mis pacientes y en mi propia familia. (No por ello dejo de tratar y he tratado con éxito dolencias graves).

    Actualmente no trato casos de cáncer, los derivo, puesto que hay clínicas de oncología integrativa que pueden ofrecer tratamiento mejor que yo. Si te puedo decir que, de los casos que he tratado, solo una persona -una chica con cáncer de mama familiar- han venido a mi rechazando la quimio y radioterapia, aunque se sometió a cirugía (esta chica fue muy bien por cierto). Los demás pacientes vinieron porque buscaban apoyo para soportar mejor los tratamientos convencionales.

    Si que he tratado y trato casos de papiloma de cérvix (lesiones de tipo CIN e incluso carcinoma in situ)y casi todos se han solucionado básicamente con microinmunoterapia y par biomagnético, pero lo que creo que puede interesarte más es que en todos ellos había previa o concomitantemente infecciones por CANDIDAS, hasta el punto de que si no se trataban las cándidas la lesión recidivaba incluso tras conización. Antes de que retiraran el fluconazol de las farmacias era “mano de santo”, también iban bien los óvulos de ketoconazol, pero el itraconazol no es tan efectivo. Comprobado mediante cultivo es más eficaz EL EXTRACTO DE SEMILLAS DE POMELO, por lo que creo que puede ser útil en tus protocolos.

    Me ha parecido, además, por otras observaciones (cáncer de mama y virus hepático o digestivo, además de cándidas) que la teoría del Dr Goitz sobre el crecimiento tumoral exacerbado por los hongos ( o más bien la simbiosis virus-hongo, en la que el virus sería el iniciador y el hongo el disparador del crecimiento) podía tener sentido en algunos casos.

    Por último quiero animarte mucho en la tarea que te has propuesto y estoy segura de que el libro que escribes será de gran utilidad (yo estoy deseando leerlo).

    Por mi parte, (aunque mi familia y yo disfrutamos de excelente salud gracias al uso racional de la medicina, habiendo podido sortear con éxito diversas adversidades) te diré que estoy cansada de haber sido toda mi vida una “francotiradora” y bastante triste de observar con impotencia el “cuasi genocidio” que está provocando una terapéutica manipulada con fines perversos.

    Pero no quiero despedirme en modo pesimista. Estoy segura de que al final se impondrá lo mejor del ser humano y tú eres un claro ejemplo de ello. Sin embargo, quien sabe qué sufrimientos aguardan aún por el camino. Por mi edad, me siento más inclinada al retiro físico y a experimentar la parte más íntima del ser. En ese Ser Amoroso estoy segura de que muchos podemos mantenernos en comunión e inclinar positivamente la balanza.

    Un abrazo.

    • Hola, María José,

      Me alegra comprobar que hay médicos que se deciden a dar el salto. Estoy seguro de que te habrás encontrado con bastantes problemas, y respeto mucho a quien se arriesga pese a las dificultades.

      El tema de la concurrencia de tumores e infecciones microbianas está muy demostrado. No sé si hay una relación causa-efecto o simple oportunismo gracias a las condiciones metabólicas que impone el tumor, pero lo cierto es que los antimicrobianos son antitumorales y, por ejemplo, tratar la infección por citomegalovirus asociada a buena parte de los gliomas, trata también el tumor.

      Sé que el itraconazol no es tan efectivo, pero tiene mejor perfil de seguridad y su uso como potenciador de la quimio parece tener evidencia sólida. Te agradezco mucho la referencia del extracto. Lo conocía pero aún o había profundizado en él. Lo miraré. ¡Tengo centenares de entradas en favoritos esperando a ser analizadas!

      El motivo por el cual soy tan denso y pesado es porque no me quesda más remedio: hay qu ponerselo difícil a los manipuladores, que intentarán difamar sin piedad. Mi enfoque es diferente al de tantos otros: combativo. Van a tener que lanzar mucha basura para detener el sentido común. Quiero concitar la colaboración de muchos profesionales honestos y enfermos inteligentes. Estoy en ello. Cuando lo hagamos van a tener que contratar a mucho miserable para detenernos

      Gracias por tu comentario y un abrazo

    • Gracias, Sergio,

      La ozonoterapia es como todo: tiene riesgos si se usa mal, pero los estudios que apuntan a su potencial son decenas. Y cuando a quienes claman que no sirve y es dañina les dices que la quimio mata diariamente a muchos pacientes alegan que sí es útil, y que es “la ciencia”.

  11. Lo curioso es que la revision sugiere (como con otras terapias alternativas) que por lo estudiado hasta el momento podria tener como minimo un efecto adyuvante y anima a realizar estudios con mayor rigor cosa que todos queremos y nos preguntamos porque no realizaron antes…
    En ningun momento dice que hay que prohibir su practica como pretende la secta de la Apetp lamentablemente apañado por la Omc

    • En algún momento les voy a responder en twitter. El problema es que mi repercusión es mínima; tendré que poner un vídeo de gatos peleándose para que la gente haga algo.

      Pueden hacer lo que quieran: manipular, engañar, hacer todo el hombre de paja que quieran porque de momento tienen bula en la divulgación y van en manadas. Pero eso va a cambiar

Escribe una respuesta

Tu dirección de correo electrónico no será publicada. Los campos obligatorios están marcados con *